מחלת אלצהיימר היא מחלה נוירודגנרטיבית מתקדמת האחראית לרוב מקרי הדמנציה בחברה המערבית. בחמישים השנים האחרונות חלה עליה תלולה בשיעור התמותה מאלצהיימר וצפוי שמספר הלוקים במחלה ישלש עצמו עד שנת 2050. למגיפה זו יש השלכות עצומות על החברה, הן בשל הסבל הרב הכרוך בה והן בשל עלויות הטיפול הגבוהות.
התפיסה המקובלת באשר לתהליך היווצרות המחלה גורסת שהאירוע הפתוגני הראשוני הוא הצטברות amyloid ß-peptide, חלבון שגוי-קיפול תוך או חוץ-עצבי, שמתחיל רצף אירועים שתוצאתו רעילות עצבית ובסופו של דבר מוביל לתסמונת הקלינית האופיינית של מחלת אלצהיימר.
מקור תפיסה זו בחקר הצורות התורשתיות של המחלה המועברות בתורשה אוטוזומלית-דומיננטית ומהוות כ1-2% מכלל המקרים. בצורות התורשתיות יש מוטציות בגנים המקודדים ל- amyloid precursor protein (APP) או לאנזימים הפרוטאוליטיים הקשורים לעיבודו, כדוגמת presenilin. מוטציות אלו קשורות בהצטברות אמילואיד-בטא וגורמות לצורה המוקדמת של מחלת אלצהיימר המופיעה לרוב בעשור השלישי או הרביעי לחיים.
הצורה המאוחרת של המחלה אחראית ל- 90-95% ממקרי מחלת אלצהיימר. ישנם גורמי סיכון, מנגנונים וממצאים נוירו-פתולוגיים מגוונים הקשורים בצורת המחלה המאוחרת.
במטופלים קשישים, מצטברת עדות לקשר בין מחלת אלצהיימר לגורמי סיכון ווסקולריים וטרשת. אופי הקשר עדיין אינו ברור, חלק מהחוקרים משערים שמחלת אלצהיימר נגרמת כאירוע שניוני הקשור בטרשת של כלי הדם המוחיים או החוץ-מוחיים הגורמים לירידה בפרפוזיה המוחית ונזק לאזורים רגישים במוח. הסבר חלופי הוא שטרשת ומחלת אלצהיימר הן מחלות עצמאיות אך בעלות גורמים ומאפיינים משותפים. בהתבסס על ממצאים אפידמיולוגיים משותפים, מאפיינים פתופיזיולוגיים ותגובה לטיפול בשתי המחלות, כותבי סקירה זו מאמינים שההשערה השנייה היא היותר סבירה.
מבחינה אפידמיולוגית, גיל מבוגר הוא גורם סיכון עיקרי הן לטרשת והן למחלת אלצהיימר. שתי ההפרעות מאופיינות בתקופות חביון ארוכות עם עדויות תת-קליניות למחלה עשרות שנים לפני הופעת התסמינים. ישנה חפיפה ניכרת בגורמי סיכון וסקולריים נוספים לטרשת ולאלצהיימר, כדוגמת היפרליפידמיה, יתר-לחץ דם, סוכרת, עישון, השמנת יתר ותהליכים דלקתיים, אך העדויות לחשיבות גורמי סיכון אלו בפתוגנזה של אלצהיימר פחות מוצקות מאשר לגבי טרשת. כמו כן, העובדה שהן טרשת והן אלצהיימר נפוצות יותר בארצות מפותחות מעידה כי ישנם גורמים סביבתיים המשחקים תפקיד חשוב בהתפתחות המחלות.
הקשר הסיבתי בין ריכוזי כולסטרול גבוהים בסרום לטרשת ידוע ומוכח. בתרביות תאים, כולסטרול גבוה הביא ליצירה מוגברת של אמילואיד בטא ובחיות מעבדה שהוזנו בדיאטה עשירה בכולסטרול נצפו שינויים היסטופתולוגיים אופייניים למחלת אלצהיימר.
ב- 15 השנים האחרונות מחקרים רבים הדגימו את חשיבות תהליכים דלקתיים בפתוגנזה של טרשת ואלצהיימר. כמו במחלות דלקתיות רבות, גם באלצהיימר וטרשת לא ברור מהו הגורם המעורר את התגובה הדלקתית, אך על-פי עדויות מעבדתיות נראה של-LDL בטרשת ולאמילואיד בטא באלצהיימר תפקיד מפתח בהיווצרות המחלה. כשלון בסילוק מלא של הגורם הפתוגני מוביל לתגובה דלקתית כרונית שהינה משמעותית בהתפתחות המחלה.
בתהליך הדלקתי ברקמת המוח משתתפים microglia, אלו תאים בולעניים מוחיים הדומים למקרופגים שניתן למצוא בפלקים הטרשתיים בכלי הדם. תאים אלו מסוגלים לייצר מגוון רחב של ציטוקינים, כמוקינים, פקטורי גדילה, אנזימים, פקטורי משלים וקרישה ותוצרי חמצן ריאקטיביים בדומה למקביליהם הפריפריים וכן מבטאים מגוון דומה של קולטנים המתווכים פעילות דלקתית.
גם לתאים אחרים במוח תפקיד בהתפתחות מחלת אלצהיימר, אסטרוציטים (astrocyte), סוג נוסף של תאי גליה, מייצרים אף הם מתווכים דלקתיים ותאי העצב עצמם משתתפים אף הם בתגובה הדלקתית שמובילה בסופו של תהליך למוות עצבי. תוצאות מחקרים in vivo הראו פעילות גבוהה של מיקרוגליה באזורים אופייניים לפגיעה באלצהיימר.
כמו כן נמצא קשר בין רמות גבוהות של CRP בגיל העמידה לשכיחות מוגברת של מחלת אלצהיימר ב- 25 השנים הבאות, ללא תלות בגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. מחקרים אלו מעידים, שבדומה לטרשת, דלקת עשוייה לשחק תפקיד מרכזי בשלבים המוקדמים של התפתחות מחלת אלצהיימר.
האלל ε4 (אפסילון) של הגן ל- apolipoprotein E (APOE) מהווה גורם סיכון מתון לטרשת, אך הוא גורם הסיכון הגנטי החשוב ביותר לאלצהיימר ספורדי באוכלוסיה הכללית. APOE פריפרי מיוצר בכבד ואילו APOE מוחי מיוצר בעיקר באסטרוציטים. המנגנון המדויק בו ε4 APOE תורם להתפתחות שתי המחלות אינו ברור, אך במקרופגים הוא ככל הנראה מעודד יצירת תאי קצף (foam cell) בעוד בתאי עצב הוא ככל הנראה מגביר יצירת אמילואיד בטא. כמו כן נראה שיש קשר בין אלל זה לעומס חימצוני מוגבר, שתורם ככל הנראה להתפתחות המחלה.
מספר מודלים מחקריים ומחקרים קליניים תומכים בתפקיד מערכת רנין-אנגיוטנסין (renin-angiotensin) בתהליך התהוות הטרשת, ללא תלות בהשפעות ההמודינמיות שלה. בפלאק הטרשתי מקור angiotensin II עשוי להיות פריפרי או מיוצר באופן מקומי בדופן כלי הדם. מרכיבים רבים של מערכת רנין-אנגיוטנסין נמצאו גם במוחות של יונקים. ממצאים אלו הובילו להשערה שקיימת מערכת רנין-אנגיוטנסין עצמאית ברקמת המוח. ישנן עדויות שפעילות יתר של מערכת זו תורמת להתפתחות מחלת אלצהיימר. בחולדות מתן ממושך של מעכבי ACE ואנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין נמצאו קשורים בשיפור תפקוד הזיכרון. במוחות של חולי אלצהיימר נמצאה צביעה מוגברת של מרכיבי המערכת, בהשוואה לנבדקי ביקורת, ממצא המרמז על פעילות יתר של מערכת הרנין-אנגיוטנסין. אך בניגוד להשערה זו נמצא ש- ACE דווקא מונע אגרגציה של אמילואיד בטא ושמעכבי ACE חוסמים השפעה זו.
מחקר רב התרכז בנוכחות amyloid precursor protein ((APP במוח, אך חלבון זה קיים גם ברקמות לא עצביות בכמות לא מבוטלת. טסיות מכילות APP והינן המקור העיקרי ל-APP ואמילואיד בטא בזרם הדם. ישנן עדויות המצביעות על אמילואיד בטא ממקור טסיות כבעל תפקיד בטרשת.
גורמים נוספים שנמצאו בעלי קשר אפשרי לטרשת ולאלצהיימר הם קולטני X כבדיים (Liver X receptors), קולטני RAGE (receptor for advanced glycation end-products) ותהליכים המעורבים באנגיוגנזיס.
חפיפה מסוימת קיימת גם בגישה הטיפולית לטרשת ואלצהיימר. מחקרים אקראיים ומבוקרים הדגימו השפעה מיטיבה של סטטינים (statin) במניעה ראשונית ושניונית של אירועים קרדיו-וסקולריים וצרברו-וסקולריים. סטטינים מאיטים את התקדמות הטרשת ומייצבים את הפלאק הטרשתי דרך השפעה ישירה על רמות הכולסטרול וטריגליצרידים והשפעה על תפקוד האנדותל והתגובה הדלקתית.
מחקרים אפידמיולוגיים שונים הראו שטיפול בסטטינים קשור בהפחתה של 40 עד 70% בסיכון לאלצהיימר. שני מחקרים אקראיים ומבוקרים לא הצליחו להדגים השפעה מיטבה של הטיפול בסטטינים על הסיכון לאלצהיימר, אך יתכן שזמן המעקב היה קצר מידי. בחיות מעבדה ובתרביות תאים פריפריים ועצביים, נמצא שסטטינים מפחיתים ייצור אמילואיד-בטא.
מחקרים שבחנו את יעילות הטיפול באספירין ו-NSAIDS שונים במניעת אלצהיימר הגיעו לתוצאות סותרות, מחקר אפידמיולוגי פרוספקטיבי הראה יעילות רבה ביותר בטיפול ממושך משנתיים ויתרון של טיפול ב-NSAIDS על-פני טיפול באספירין.
ההשערה הראשונית היתה ש-NSAIDS עשויים להשפיע על הסיכון לאלצהיימר דרך השפעתם על COX1 ו-COX2 המיוצרים על-ידי מיקרוגליה ותאי עצב, אך בתרביות תאים נמצא שמספר סוגי NSAIDS (לא כולל אספירין) הפחיתו את יצור אמילואיד בטא ללא תלות ב-COX.
במטופלים עם טרשת של העורקים הכליליים או כלי הדם המוחיים, אספירין מוכח כבעל יעילות גבוהה במניעת אירועים איסכמיים במטופלים עם מחלות טרשתיות ידועות. למרות שעד לאחרונה ההשערה היתה שהשפעת אספירין במצבים אלו מתווכת בעיקר דרך פעילות נוגדת טסיות, ממצאים ממחקרים קליניים ומעבדתיים מצביעים כי הפעילות האנטי-דלקתית של התרופה עשויה אף היא להיות חשובה במניעת התפתחות הפלאק הטרשתי.
לסיכום, ההכרה בטרשת ומחלת אלצהיימר כשני תהליכי מחלה נפרדים אך חופפים מייצגת שינוי בתפיסת הפתוגנזה שלהם. השערה זו מספקת מסגרת לשיפור הבנת התהליכים המעורבים במחלת אלצהיימר, בעיקר במטופלים מבוגרים עם גורמי סיכון וסקולריים, ומתווה כיוון מבטיח בחיפוש אחר אמצעים תרופתיים למניעה וטיפול במחלת אלצהיימר.
הערת העורך: מאמץ רב מושקע בשנים האחרונות להבנת התהליך הפתולוגי של מחלת אלצהימר וביטוי למאמץ זה הנם התרופות החדשות כגון ממנטין הנתנות לעיכוב התקדמות המחלה. אין ספק כי התובנה שתהליכי דלקת שונים תורמים להתפתחות מחלה זו תקדם את הטיפול המעשי בחולים אלו.
Convergence of atherosclerosis and Alzheimer's disease: inflammation, cholesterol, and misfolded proteins
Ivan Casserly, Eric Topol
Lancet 2004; 363: 1139-46
למאמר
לשאלת ההשתלמות