מאמר זה סוקר היבטים שונים של המחלה, כולל אפידמיולוגיה, גנטיקה, פתוגנזה, אבחנה וטיפול, וכן התפתחויות חדשות.

אפידמיולוגיה

מחלת אלצהיימר הנה הצורה השכיחה ביותר של דמנציה, האחראית ל- 60% מהמקרים.  שכיחות המחלה עולה עם הגיל, מ- 1% בבני 60 ל- 30% בבני 85 ויותר.  מספר החולים במחלה צפוי לעלות עם העלייה בתוחלת החיים.  הזדקנות היא גורם הסיכון הברור ביותר.  גורמי סיכון אפשריים נוספים קשורים בחלקם לרזרבה מופחתת של המוח, כולל גודל מוח קטן, והישגים לימודיים ותעסוקתיים נמוכים.  פגיעת ראש גם היא גורם סיכון אפשרי, אולם לא ברור אם היא גורמת לפתוגנזה או שהיא מפחיתה רזרבה מוחית.  גורמי סיכון אחרים קשורים למחלת כלי דם, כולל יתר שומנים בדם, יתר לחץ דם, מחלת לב איסכמית, עישון, השמנה, וסוכרת.  ישנה עדות כי תזונה הכוללת ויטמין B12, חומצה פולית, נוגדי חמצון כגון ויטמינים C ו- E, חומצות שומן בלתי רוויות וצריכת אלכוהול מדודה, בעיקר של יין, יכולה להפחית את הסיכון למחלת אלצהיימר, אולם המידע אינו חד משמעי.  למרות שגורמים סביבתיים יכולים להגביר סיכון למחלה ספורדית, לצורה זו יש רקע גנטי משמעותי.

גנטיקה

מחלת אלצהיימר הנה מחלה הטרוגנית עם צורה משפחתית וצורה ספורדית.  הצורה המשפחתית הנה מחלה אוטוזומלית דומיננטית נדירה בעלת שכיחות קטנה מ- 0.1% המתחילה לפני גיל 65.  היא קשורה במוטציות בגן ל- amyloid precursosr protein (APP) על כרומוזום 21, presenilin1 ו- presenilin2.  הצורה הספורדית קשורה למוטציות באלל E4 של apolipoprotein E, המהווה נשא פחות יעיל של כולסטרול במוח, וחיוני לשקיעה של עמילואיד בטא ויצירת רבדים. 

פתוגנזה

ברמה המיקרוסקופית, הנגעים האופייניים למחלת אלצהיימר הם רבדים (plaques) נויריטים וקשרים (tangle) נוירופיברילרים באזורים טמפורלים וקורטיקלים במוח, יחד עם ניוון נוירונים וסינפסות.  מספר מנגנונים פתוגנים נחקרו, כולל אגרגציה ושקיעה של עמילואיד בטא עם התפתחות רבדים, זרחון יתר של חלבון טאו עם יצירת קשרים, הפרעה בתפקוד נוירווסקולרי, הפרעה במחזור התא, תהליכים דלקתיים, עקה חמצונית והפרעה בתפקוד מיטוכנדריות. 

עמילואיד בטא נחתך מ- amyloid precursor protein (APP) בעזרת קומפלקסים של פרוטאזות הכוללים פרהסנילין באתר הפעיל.  בתנאים רגילים עמילואיד בטא נחתך על ידי פפטידאזות ומסולק מהמוח.  ההיפותזה המרכזית למחלת אלצהיימר גורסת כי קיים חוסר שווי משקל בין יצירת וסילוק עמילואיד בטא, המוביל לניוון נוירונים ודמנציה. 

מאפיינים קליניים

מחלת אלצהיימר היא מחלה מתקדמת עם פגיעה מתקדמת בזיכרון.  הניוון עצבי מתחיל כ- 25 שנים לפני הביטוי הקליני !.  השלב הקליני קרוי פגיעה קוגנטיבית קלהmild cognitive impairment, ומוגדר על בסיס דיווחים סובייקטיביים של איבוד זיכרון המאומתים על ידי קרובים ומדידות אובייקטיביות מתוקנות לגיל והשכלה.  פגיעה קוגנטיבית הטרוגנית מבחינה אטיולוגית כיוון שלחולים רבים עם פגיעה קלה יש פרודרום של מחלת אלצהיימר, בעוד אצל אחרים תהליך הזדקנות נורמלי ולחלק ישנן הפרעות אחרות כדוגמת דמנציה ווסקולרית.  קצב ההמרה למחלה עם דמנציה קלינית היא כ- 10% לשנה.

אבחנה

ההיסטוריה הרפואית יחד עם בדיקה קלינית, נוירולוגית ופסיכיאטרית משמשת בסיס לאבחנה.  בדיקות מעבדה, כדוגמת תפקוד בלוטת התריס וויטמין B12 הכרחיות לזיהוי גורמים משניים של דמנציה והפרעות שכיחות בקשישים.

הדמיות כדוגמת CT ו- MRI משמשות לשלילת גורמים אלטרנטיביים כדוגמת גידולי מוח והמטומה סובדורלית.  אטרופיה מוחית הנראית בהדמיה נמצאת בחפיפה עם הזדקנות נורמלית ודמנציות אחרות ובכך מונעת ערך אבחנתי.

 להדמיה יש ערך בגילוי מחלה צרברווסקולרית, כדוגמת אוטמים מוחיים שהם בעלי חשיבות לגילוי דמנציה ווסקולרית או מעורבת (אלצהיימר ודמנציה ווסקולרית).

הקריטריונים השכיחים לאבחנה קלינית של מחלת אלצהיימר פורסמו לפני יותר מ- 20 שנה.  קריטריונים אלו תלויים בעיקר בשלילת דמנציות אחרות.  הדיוק האבחנתי נמוך יחסית, עם רגישות סביב 80% וספציפיות של 70%. 

לכאורה, אבחנה מוחלטת של אלצהיימר יכולה להיעשות רק ע"י נוירופתולוגיה.  אולם ישנם אנשים ללא דמנציה עם אבחנה פתולוגית של אלצהיימר, וכן אנשים עם פתולוגיות נוספות, כך שנוירופתולוגיה אינה מספקת אבחנה מוחלטת אחרי הכל. 

מלבד זאת, לפי הקריטריונים שנקבעו, דמנציה הכרחית לאבחנת מחלת אלצהיימר, כלומר יש צורך בסימנים קוגנטיבים חמורים מספיק בכדי לעבור סף שרירותי של הפרעה לפעילויות חברתיות ומקצועיות לצורך ההגדרה והאבחנה.  ההבטחה של תרופות חדשות המשנות את המחלה (disease modifying drugs) האמורות להיות יעילות בשלבים הראשונים של המחלה, לפני שהניוון העצבי חמור מדי, יחד עם הממצא כי פגיעה קוגנטיבית קלה עם מרכיב אמנסטי לעיתים קרובות מייצג את המחלה בשלב הסימפטומטי המוקדם ביותר, יצרו את הצורך בשינוי של הקריטריונים.

סמנים ביולוגיים חדשים יהיו בעלי ערך עצום ככלים דיאגנוסטים לאבחנה הקלינית של המחלה ולניבוי מחלה במקרים של פגיעה קוגנטיבית קלה.  סמן ביולוגי אידאלי למחלה צריך לזהות מאפיינים בסיסיים של נוירופתולוגיה ולהיות מתוקף במקרים עם נוירופתולוגיה מאושרת, עם רגישות וספציפיות של 80% לפחות.  מספר שיטות מבטיחות ככלים אבחנתיים, כולל מדידות ב- MRI של אטרופיה מוחית טמפורלית, PET של מטבוליזם של גלוקוז ומשקעי עמילואיד בטא וסמנים ב- CSF כדוגמת טאו, טאו מזורחן, ועמילואיד בטא 42.  כיום, אף אחת מהן אינה מומלצת בקווים מנחים לאבחנת המחלה, אולם אם יינתן להן תוקף במחקרים פרוספקטיביים גדולים, סמנים אלו יוכלו בעתיד להשתלב בקריטריונים אבחנתיים.

טיפול

הבנת הפרעות בנוירוטרנזמיטרים במחלת אלצהיימר הובילה להתפתחות תרופות עם השפעות סימפטומטיות.  התפתחויות מחקריות בפתוגנזה מולקולרית של המחלה הובילו לפיתוח תרופות חדשות עם פוטנציאל לשינוי המחלה, הנבחנות בניסויים קליניים.  מידע אפידמיולוגי הציע תרופות נוספות, שחלקן נחקרו בניסויים.

טיפולים סימפטומטיים: מעכבי אצטילכולין אסטראז

ההיפותזה הכולינרגית במחלת אלצהיימר טוענת כי ניוון נוירונים כולינרגים בגרעינים הבזלים גורם להפרעות באזורים החשובים לזיכרון ותפקודים קוגנטיביים אחרים.

גישה טיפולית אחת להגברת העברה עצבית כולינרגית היא ע"י עיכוב אצטילכולינאסטרז.  Donepezil, Rivastigmine, ו- Galantamine מקבוצה זו אושרו לשימוש.  סקירה שיטתית סיכמה כי תרופות אלו יעילות במחלה קלה עד בינונית, והן מומלצות כקו ראשון לטיפול סימפטומטי במחלה. 

אלו תרופות בטוחות יחסית, עם תופעות לוואי בעיקר במערכת העיכול.  שכיחות תופעות לוואי מופחתת על ידי התחלת הטיפול במינון נמוך והעלאה איטית של המינון.

הגדרת היעדר יעילות הטיפול קשה לאור המהלך הקליני המשתנה וההבדלים בניקוד לאותו חולה במבחן חוזר גם ללא טיפול.  לכן בהפסקת טיפול בשל היעדר תגובה יש לקחת בחשבון את המהלך הקליני המשתנה ונושאים אתיים שונים.

Memantine

גלוטמאט הוא הנוירוטרנזמיטר האקסיטטורי העיקרי במוח.  בתנאים נורמלים, לגלוטמאט ולרצפטור ל- NMDA יש תפקידים בתהליכי למידה וזיכרון.  בתנאים לא נורמלים, כגון במחלת אלצהיימר, פעילות גלוטמטרגית מוגברת יכולה להוביל להפעלה ממושכת של הרצפטורים ל- NMDA, המפריעים לפעילות עצבית. ממנטין הוא אנטגוניסט לא תחרותי של הרצפטור ל- NMDA המגן בפני נוירונים מפני אקסיטוטוקסיות המתווכת ע"י גלוטמאט מבלי למנוע הפעלה פיזיולוגית של הרצפטור ל- NMDA הנחוצה לתפקוד קוגנטיבי.  מחקרים קליניים כפולי סמיות מראים השפעות חיוביות קלות על סימפטומים קוגנטיביים והתנהגותיים, ויכולת משופרת לבצע פעילויות יומיומיות באנשים עם מחלת אלצהיימר בינונית עד חמורה.  בנוסף, במחלה בינונית עד חמורה, טיפול משולב בדונפזיל וממנטין מראה השפעות חיוביות על סימפטומים לעומת דונפזיל לבד.  אולם אין מספיק מידע לתמוך בהשפעה מיטיבה של ממנטין במחלה קלה.

למרות ההגיון התיאורטי של השפעותיו הנוירופרטקטיביות של ממנטין, ניסויים כיום קצרים מכדי להעריך אם לתרופה יש השפעות על התקדמות המחלה עצמה.  אף על פי כן, התרופה נסבלת טוב, עם מעט תופעות לוואי, ויכולה לשמש כתוספת בחולים עם מחלה בינונית עד חמורה, במוגדרת כ- MMSE פחות מ- 15.

טיפול בסימנים התנהגותיים

סימנים התנהגותיים, כדוגמת אגרסיה, אגיטציה פסיכומוטורית, ופסיכוזיס, נפוצים בקרב חולים עם מחלת אלצהיימר, בעיקר בשלבים מאוחרים של המחלה.  תרופות אנטיפסיכוטיות אטיפיות גורמות פחות תופעות לוואי אסטרה-פירמידליות לעומת תרופות נוירולפטיות אחרות, ומועדפות בטיפול בפסיכוזה או אגיטציה.  בנוסף, החסרים הכולינרגים יכולים לתרום להתפתחות סימפטומים התנהגותיים, וטיפול במעכבי אצטילכולינאסטראז הראה שיפור גם בסימפטומים אלו.

תרופות עם פוטנציאל לשינוי המחלה

מאמצים נעשו על מנת לתרגם התקדמות בפתוגנזה המולקולרית של מחלת אלצהיימר לשיטות טיפוליות.  המוקד היה לעכב ייצור ואגרגציה של עמילואיד בטא במוח, ולהגביר ניקוי עמילואיד בטא מהמוח.

מעכבי בטא-סקרטאז פותחו על מנת להפחית ריכוזי עמילואיד בטא במוח של עכברים טרנסגנים עם מחלת אלצהיימר.  תרופות המעודדות אלפא סקרטאז יכולות להסיט עיבוד APP לכיוון הדרך הלא עמילואידוגנית, ובכך להפחית ייצור עמילואיד בטא.

העיקרון של אימונותרפיה של עמילואיד בטא דווח לראשונה במאמר שהראה כי חיסון פעיל של עכברים טרנסגנים עם מחלת אלצהיימר עם עמילואיד בטא פיברילרי הפחית השקעה של עמילואיד בטא.

  ההשפעה אולי מתווכת על ידי נוגדנים נגד עמילואיד בטא הנקשרים לרבדים של עמילואיד בטא ומשרים סילוק עמילואיד בטא או קושרים עמילואיד בטא מסיס בפריפריה ובכך דוחפים פינוי עמילואיד בטא מהמוח.  תוצאות אלו היו הבסיס להתחלת ניסויים קליניים עם חיסון פעיל.  החיסונים כעת בשלב שני של ניסויים קליניים, יחד עם חיסון סביל עם נוגדנים מונוקלונלים אנושיים נגד קצהו של עמילואיד בטא.

תרופות המפחיתות זרחון על ידי עיכוב קינאזות של טאו נמצאות בשלב פרה-קליני.  אולם, מכיוון שזרחון טאו מווסת ע"י שווי משקל בין קינאזות ופוספטאזות רבות, ייתכן שעיכוב קינאזה אחת לא מספיק לתקן זרחון טאו.

תרופות המבוססות על אפידמיולוגיה

מחקרי תצפית שימשו בסיס למספר גישות טיפוליות, אולם כאשר נבדקו בניסויים קליניים, היה קשה לוודא השפעות מיטיבות.  בין היתר מדובר בתרופות נוגדות דלקת, תרופות להורדת כולסטרול, אסטרוגנים ונוגדי חמצון.

עתיד

בשני העשורים האחרונים מחקר הוביל לידע מפורט של המנגנון המולקולרי לייצור ואגרגצית עמילואיד בטא.  עם היפותזת קסקדת העמילואיד כבסיס, ועכברים טרנסגנים עם מחלת אלצהיימר כמודלים למחקר, פותחו תרופות נוגדות עמילואיד בטא.  מספר ניסויים קליניים בשלב שתיים נערכים כעת.  השאלה המרכזית שתקבע האם תרופות אלו יהיו מוצלחות היא לא רק האם ההיפותזה נכונה – כלומר האם שקיעת עמילואיד בטא היא הגורם או התוצאה של ניוון עצבי במחלת אלצהיימר ספורדית – אלא גם האם מודלים בעכברים טרנסגנים הנם מודלים מדויקים למחלת אלצהיימר ספורדית.

העתיד מצוי בהבאת התפתחויות במחקר בסיסי, התפתחויות טכנולוגיות, והתקדמות במחקר קליני יחד על מנת להשיג את המטרה של טיפול מניעתי אמיתי למחלת אלצהיימר.

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים