המכניזם, האיבחון והניהול של אסתמה חריפה במבוגרים

תקציר: בשנים האחרונות ישנה עלייה בשיעור הילדים החולים באסתמה וניתן לצפות שבעתיד שיעור המבוגרים עם אסתמה קשה ועמידה לטיפול יגבר גם-כן. ההתקדמות בהבנת המנגנונים האימונולוגים והגנטים העומדים בבסיס המחלה, משפרים את יכולתנו להבין את הפתוגנזה שלה ואת הפנוטיפים השונים הכלולים בהגדרה הרחבה של "אסתמה עמידה לטיפול". חשוב לאבחן מקרים קשים מוקדם, בכדי להתאים את הטיפול כנדרש. בצד הימנעות מגורמים המחמירים את המחלה ומביאים להתלקחויות, חשוב להתאים טיפול תרופתי כרוני שייטיב את השליטה במחלה. עיקר הטיפול מורכב משילוב של סטרואידים בשאיפה, ואגוניסטים ארוכי פעולה של הקולטן בטא-2. אלטרנטיבות נוספות כוללות סטרואידים במתן פומי, חסמים של הקולטן ל- cysteinyl leukotriene ותאופילין (theophylline) בשחרור איטי. קיימים טיפולים אימונולוגיים חדשניים המראים תוצאות מבטיחות במחקרים ראשוניים.

מבוא: עד 10% מהחולים באסתמה סובלים ממחלה קשה, שאינה מגיבה לטיפול תרופתי מירבי הכולל סטרואידים. חולים אלו סובלים מפגיעה קשה באיכות החיים והם נמצאים בסיכון גבוה באופן ניכר לסיבוכים ולתמותה. מרבית המקרים מופיעים בילדות וקשורים באטופיה (atopy), אך ישנם מקרים המתגלים בגיל מאוחר ואלו לעיתים קרובות אינם קשורים בתסמינים אלרגיים. בשתי צורות המחלה ישנה הפרעה בתפקודם של תאי T-helper-2 ותהליכי remodelling של דרכי הנשימה.

פתוגנזה: ישנם גורמים סביבתיים הקשורים בהחמרה של מחלת האסתמה. אלרגנים דוגמת קרדית אבק הבית, מקקים ופטריות; זיהומים נשימתיים; זיהום אוויר ועישון; מביאים להחמרה של התסמינים. שימוש בתרופות מקבוצת ה- beta-blockers, חסמי- ACE ו- adenosine, ובייחוד NSAIDs ואספירין יכולים לגרום להחמרת המחלה.

חולים עם רגישות לאספירין נמצאים בסיכון גבוה לפתח מחלה קשה עם צורך בטיפול סטרואידלי פומי. כאשר ישנה טריאדה של אסתמה, ריניטיס (rhinitis) ו- flushing, המחלה קשורה ביצור יתר של cysteinyl leukotriene. חולים אלו מגיבים היטב לטיפול בחסמים של הקולטן ללויקוטריאנים (leukotrienes) דוגמת montelukast. (סינוגלייר) .

אסתמה קשה נקשרה לבעיות פסיכולוגיות ופסיכיאטריות, הפוגעות בהיענות לטיפול ומשפיעות על המחלה דרך מנגנונים נוספים. למחלה קשר למסלולים אנדוקריניים שונים – מחלה קשה שכיחה יותר בנשים וישנו מתאם בין מחזור הוסת ובין הריון, לבין חומרת ההתקפים. פעילות יתר של בלוטת התריס יכולה להקשות על השליטה במחלה. קיום של ריניטיס כרונית, פוליפים אפיים וסינוסיטיס קשור באסתמה קשה יותר וטיפול במחלות אלו יכול להשפיע לטובה על חומרת האסתמה. במקרים רבים חולי אסתמה סובלים גם מ- gastro-esophageal reflux, אך אין הוכחה ברורה לכך שטיפול ברפלוקס מביא לשיפור בתסמיני המחלה.

מזה זמן רב ידוע כי בפתוגנזה של מחלת האסתמה בכלל מעורבים תאי T, ציטוקינים וכימוקינים שונים וכן תאי mast, בזופילים ואאוזינופילים. אולם, כיום סבורים כי במקרים של מחלה קשה ישנה דומיננטיות למנגנונים הקשורים בפעילות נויטרופילים, בהרס רקמתי וב- remodelling של דרכי אוויר. במחלה הקשה ישנה תגובה אימונית הדומה לריפוי של פצע כרוני, וישנה הפעלה של תהליכי דלקת כרוניים, רגישות לנזק חמצוני, ושינויים במבנה הרקמתי – כולל התעבות של שכבת השריר החלק, יצירת כלי-דם, שקיעה של קולגן (collagen) ונזק לסיבי אלסטין (elastin). בעיה מרכזית במחלת אסתמה קשה הינה חוסר תגובה לסטרואידים. מספר מנגנונים הוצעו בהקשר זה, מחלבונים המפריעים לקישור התרופה לקולטן בגרעין התא, דרך בעיה בביטוי הגנים המופעלים על ידי התרופה, יכולת פחותה של התאים לייצר מתווכים נוגדי דלקת ועוד.

אבחנה: השלבים הראשונים באבחנה של מחלת אסתמה קשה כוללים את ביסוס האבחנה היסודית של אסתמה, שלילת תת-טיפול ובעיות בהיענות לטיפול, וזיהוי גורמים סביבתיים מחמירים.

במקרים רבים האבחנה ברורה למדי, אך ישנם פנוטיפים לא שגרתיים של המחלה, ובמקרים אלה יש לעיתים צורך בבירור מקיף הכולל תפקודי ריאות מפורטים, CT חזה ולעיתים גם metacholine bronchial provocation. ניתן לחפש אאוזינופילים ונויטרופילים בדגימת ליחה ולבצע תבחין nitric oxide באוויר הננשף. יש לבדוק  אם קיימים אטופיה, ריניטיס וסינוסיטיס, או רפלוקס. חשוב לשלול מחלות כגון bronchiolitis obliterans , bronchopulmonary allergic aspergillosis, Churg-Strauss syndrome ובעיות בתפקוד מיתרי הקול. ניתן לסווג את חומרת המחלה על-פי טבלאות מתאימות הכוללות התייחסות לטיפול התרופתי הדרוש לשליטה במחלה, ולתדירות וחומרת התסמינים. יש להכיר בסכנה הכרוכה בהתלקחויות של המחלה. גורמים המעידים על סיכון מוגבר לתמותה בהתקף כוללים: התקפים מסכני חיים בעברו של החולה, אשפוז בשנה האחרונה, אירוע של אינטובציה, בעיות נפשיות, מחלות רקע משמעותיות, הפחתה בטיפול הסטרואידלי שנעשתה לאחרונה והיענות ירודה לטיפול התרופתי.

טיפול: הטיפול במחלה כולל ניסיון להימנע מחשיפה לאלרגנים המעוררים התלקחויות, אך היעילות של מאמצים אלו מוגבלת. הטיפול התרופתי כולל שילוב של סטרואידים הניתנים בשאיפה ואגוניסטים ארוכי פעולה של הקולטן בטא-2 (long acting beta-2 agonistis). תרופות נוספות כוללות חסמים של הקולטן ל- cysteinyl leukotriene ותאופילין (theophylline) בשחרור איטי. במינון גבוה מאד של סטרואידים ישנה הפחתה ביעילות התרופה ועלייה בשיעור תופעות הלוואי ולכן יש להשתדל להימנע ממתן מינונים כאלו, בייחוד במטופלים מבוגרים. כאשר יש צורך ניתן לתת טיפול סטרואידלי פומי, רצוי במינון נמוך ככל האפשר. תחליפים לטיפול סטרואידלי כוללים methotrexate ו- cyclosporine A, אך הראיות בדבר היעילות של תרופות אלו מצומצמות. במקרים בהם ישנו חשד שהתלקחויות של המחלה קשורות בזיהום עם Chlamydia pneumonia, ניתן לטפל בעזרת מקרולידים (macrolides). מחקר ה- SMART מצא כי שימוש ב- long acting beta-2 agonistis  ללא שילוב עם סטרואידים בשאיפה, היה כרוך בשיעור גבוה משמעותית של תמותה מהמחלה.

מחקרים נוספים מצאו כי יתכן שקיימת סכנה דומה גם בחולים המטופלים בסטרואידים בשאיפה. יש צורך במחקר נוסף בכדי להבהיר את סוגיית הבטיחות של תרופות מקבוצה זו. אגוניסטים קצרי פעולה של הקולטן בטא-2 צריכים לשמש לטיפול חריף בהתקפים, ותכיפות השימוש בהם משמשת כמדד להערכת מידת השליטה במחלה.

ישנן ראיות ראשוניות המראות כי הנוגדן ל- IgE, omalizumab, והקולטן המסיס

ל- TNF-alpha , etanercept, יוכלו בעתיד לסייע בטיפול בחולים עם מחלת אסתמה עמידה לטיפול תרופתי.

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים