נציג כאן סיכום והארות למאמרו של ד"ר Leif Bjermer שהתפרסם ב Journal of Allergy and Clinical Immunology
מאת: ד"ר קובי שדה, מכון הריאות והאלרגיה, המרכז הרפואי, סוראסקי, ת"א.
הקדמה
אסתמה היא מחלה שכיחה מאד וחשובה מאד, הפוגעת בבריאות ובאיכות החיים של מיליוני איש בעולם. ביטויי האסתמה הטיפוסיים של שיעול, צפצופים או מועקה בחזה נובעים בעיקר מהצרות, רגישות יתר ודלקת של הסימפונות. שינויים דלקתיים אלו עשויים להיות כרוניים ולגרום שינויים מבניים ותפקודיים בלתי הפיכים (רימודלינג).
אלא שהשינויים הדלקתיים והתפקודים באסתמה אינם מוגבלים רק לסמפונות והם נמצאו מערבים גם את דרכי הנשימה הקטנים ואת ריריות האף והסינוסים. גיוס תאי הדלקת (בעיקר מדובר על האאוזינופילים) מתרחש במח העצם והם נודדים בזרם הדם לאברי המטרה ובכך למעשה יוצרים מצב דלקתי סיסטמי המשפיע לא רק על דרכי הנשימה אלא גם על העור, מערכת העיכול ואפילו מערכת העצבים המרכזית.
למרות ההכרה ההולכת וגוברת באסתמה כמחלה סיסטמית עדיין אין הדבר בא לידי ביטוי בגישה הטיפולית ועיקר הטיפול עדיין מתרכז במרחיבי סמפונות וקורטיקוסטרואידים בשיאוף כטיפול בתסמינים ובדלקת שבסמפונות הראשיים.
במאמר מאלף זה בוחן ד"ר לייף ביירמר את האסתמה לא רק כמחלה המתבטאת בכווץ הסמפונות אלא כמחלה דלקתית מערכתית ועל חשיבות הטיפול הכלל מערכתי במחלה נפוצה זו, תוך דגש על הצורך בשינוי הקונספט שלנו הרופאים, בהתייחסות למחלה וללוקים בה.
אסתמה כמחלה רב מערכתית
דרכי הנשימה המאוחדות
ההכרה בטבעה המערכתי של האסתמה החלה עם מציאת הקשר האימונולוגי והפתוגנזי לנזלת האלרגית. מחקרים רבים הדגימו שהנזלת מהווה גורם סיכון לאסתמה, היא בד"כ מקדימה אותה במספר שנים ומהווה את הביטוי הראשוני לדלקת האלרגית של דרכי הנשימה.
הקשר האנטומי, הקליני והאטיולוגי הזה שבין דרכי הנשימה העליונות (האף והסינוסים) לדרכי הנשימה התחתונות (הסמפונות והריאות) זכה להתייחסות רבה בספרות המדעית והוא מכונה "תיאורית דרכי הנשימה המאוחדות". על פי תיאוריה זו מהווה האף, הסינוסים, הלוע, הלרינקס, הקנה, הסמפונות והאלבאולים איבר אחד ולכן המניפסטציות השונות של: נזלת, שיעול, גרד או קוצר הנשימה מהווים ביטויים שונים לאותו תהליך פתולוגי.
ניסויים שונים הראו שתגר עם אלרגן ישירות לריאות בברונכוסקופיה יגרום לא רק להתקף אסמתי אלא גם לנזלת ואילו חשיפה של אלרגן באופן מבודד לרקמת האף תגרום לרגישות יתר ודלקת בסמפונות.
לא רק דרכי הנשימה
האסתמה נמצאת בקורלציה גבוה גם עם הדרמטיטיס האטופית, דלקת הלחמיות האלרגית ונמצא קשר בין אסתמה למחלות המעי הדלקתיות.
האסתמה מתבטאת בד"כ בעלייה ניכרת באאוזינופילים בדם כתוצאה מעליה בציטוקינים השונים וגיוס ממח העצם כביטוי לדלקת סיסטמית.
סמני הדלקת בדם הפריפרי אינם מוגבלים רק לאאוזינופיליה, אנו יכולים לראות עלייה בציטוקינים רבים כמו IL5 למשל ובסמני דלקת לא ספציפיים כמו ה CRP.
הקשר בין דלקת סיסטמית לתחלואה קרדיווסקולרית נדון במחקרים רבים ונמצא גם קשר אפידמיולוגי וקליני ברור בין אסתמה לבין טרשת עורקים ותחלואה קרדיווסקולרית ושטיפול באסתמה עשוי להפחית תחלואה זו.
הדלקת הסיסטמית המתמדת המתלווה לאסתמה עשויה לגרום גם לתסמינים לא ספציפיים של חולשה, עייפות, הפרעות בריכוז ובשינה וירידה משמעותית באיכות החיים גם ללא קוצר נשימה של ממש.
הגישה הטיפולית
האופן שבו אנו רואים את המחלה קובע את הגישה הטיפולית. בעבר ראינו בהצרות הסמפונות את העיקר באסתמה ורוב הטיפול התבסס על שימוש במרחיבי הסמפונות. טיפולים אלו יעילים מאד לתסמינים המיידים אך אינם מטפלים בתהליך הדלקתי כלל.
חשיבותה של הדלקת בפתוגנזה של האסתמה התבררה רק בהדרגה ועם פיתוח הקורטיקוסטרואידים הוחל שימוש בטיפול אנטי-דלקתי זה לאסתמה. בהתחלה הטיפול התבסס על סטרואידים סיסטמיים אך בשל תופעות הלוואי הרבות והקשות של הטיפול בסטרואידים סיסטמיים עברנו עם הזמן להשתמש בסטרואידים בשיאוף. הקורטיקורסטרואידים בשיאוף הם ללא ספק טיפולים יעילים וחשובים באסתמה והם הוכיחו את יעילותם הן במניעה והן בטיפול בהתקפים עצמם.
חשיבות דרכי הנשימה הקטנות
אלא שבשנים האחרונות אנו מתחילים להבין שהדלקת אינה מתרחשת רק בסמפונות המרכזיות. תפקודי הריאה הרגילים (FEV1) מודדים את התנגדות לזרימת האוויר בעיקר בסמפונות המרכזיות אך אינם משקפים את מה שקורה בדרכי האוויר הקטנות. חשוב לזכור שדווקא דרכי האוויר הקטנות מהוות 80% משטח הפנים של דרכי הנשימה כך שמשמעותם רבה ואסור לנו להתעלם מהתהליך הדלקתי והשנויים המיבניים והפיזיולוגים המתרחשים בהם.
מחקרים מצביעים על כך שלמרות שהסמפונות המרכזיות הן הקובעות את עיקר ההתנגדות לזרימת האוויר בהתקף האסמתי הרי שהתהליכים בדרכי הנשימה הקטנות הם הקובעים את מידת הדלקת, רגישות היתר והתפתחות אי-ההפיכות באסתמה.
השימוש במשאפים ואינהלציות אינו מצליח להביא את הקורטיקוסטרואידים אל דרכי הנשימה הקטנות ובכך השפעתם המטיבה על האסתמה אינה באה לידי ביטוי מספק.
קרוב לודאי שמתן קורטיקוסטרואידים באופן סיסטמי ישפיע לטובה גם על דרכי הנשימה הקטנות, אך המחיר כבד מדי ולכן יש מאמץ למצוא דרכים להגיע באופן קל ובטוח גם לדרכי הנשימה הקטנות.
אחת האופציות החשובות שבארסנל התרופתי שלנו הם האנטילויקוטריאנים. האנטילויקוטריאנים ניתנים פומית והשפעתם היא סיסטמית לא רק על כווץ השריר החלק בסמפונות הראשיים אלא הם משפיעים גם על דרכי האוויר הקטנות, על הדלקת ועל מניעת השנויים המבניים הבלתי הפיכים, בבני אדם ובמודלים של אסתמה בעכברים.
הטיפול בנזלת האלרגית
כפי שהודגש קודם, האסתמה היא מחלה סיסטמית וחשוב לטפל בה כבדלקת סיסטמית.
חשוב הטיפול בנזלת האלרגית עצמה, טיפול בנזלת האלרגית הוכח כיעיל במניעה ובטיפול באסתמה כולל הורדה במספר הפניות לחדרי מיון והאישפוזים ושיפור באיכות החיים.
הטיפול בנזלת האלרגית כמו באסתמה מתבסס על מניעה סביבתית מגורמי האלרגיה, טיפול סימפטומטי באנטיהיסטמינים וטיפול נוגד דלקת בקורטיקוסטרואידים נזליים. גם כאן לאנטילויקוטריאנים מקום חשוב בטיפול ובמניעה של נזלת אלרגית והם רשומים לאינדיקציה זו בארץ ובעולם.
מבחינה זו האנטילויקוטריאנים הודגמו כעשויים להיות יעילים גם בתופעות האלרגיות העוריות ובתהליכים דלקתיים רבים אחרים.
לסיכום:
אסתמה היא מחלה דלקתית המערבת לא רק את הסמפונות אלא גם את האף ודרכי הנשימה העליונות מצד אחד ואת דרכי הנשימה הקטנות מהצד השני. מעבר לכך, יש לראות באסתמה מחלה דלקתית סיסטמית עם מדדי דלקת העשויים להשפיעה על אברים ומערכות המרוחקים ממערכת הנשימה.
לפיכך חובה עלינו לבחור כיום בטיפולים כוללנים יותר באסתמה עם התמקדות בטיפול בנזלת האלרגית ובדלקת והרימודלינג העשוי להתרחש בדרכי האוויר הקטנות.
בהתייחסותנו לטיפול באסתמה כבמחלה סיסטמית ניתן להיעזר למשל באימונותרפיה כטיפול שנמצא יעיל לנזלת האלרגית ולאסתמה, טיפול שהדגים אף את יעילותו במניעת התפתחות אסתמה בילדים עם נזלת אלרגית. הנוגדן כנגד IGE היא גם אופציה תרופתית חדשה המאפשרת טיפול סיסטמי אך מחירו הגבוה והעובדה שהוא ניתן בזריקות עדיין אינו מאפשר את השימוש בו אלא למקרים מיוחדים.
אנטי לויקוטריאנים היו ונותרו, אחד הטיפולים העיקריים כיום, העשויים לתת מענה כוללני יותר לטיפול באסתמה כמחלה סיסטמית בהיותם בעלי השפעה מטיבה הן על הנזלת האלרגית והן על הדלקת הסיסטמית וזו המתרחשת בדרכי האוויר הקטנות.
American Academy of Allergy,Journal of Asthma & Immunology, doi:10.1016/j.jaci.2007.09.017
לשאלת ההשתלמות