במאמר זה מוצג מקרה של נער עם אסתמה ונדונה שאלה של הוספת אומליזומאב לטיפול.  הבעיה הקלינית נסקרת, כמו גם מנגנון הפעולה של תרופה זו, תוצאות הניסויים הקיימים, השימוש הקליני ותופעות לוואי.  מוצגים הקווים המנחים הקיימים, ולבסוף המלצות הטיפול במקרה המתואר.

המקרה

נער בן 16 עם אסתמה ידועה מזה 15 שנים ושתי פניות למיון בשנה האחרונה מגיע להערכה.  הוא מדווח על סימפטומים המתאימים לאסתמה חמורה מתמדת (כולל התעוררות משינה במשך 5 מתוך 7 לילות) תחת נטילת סטרואידים בשאיפה במינון גבוה בשילוב מרחיב סימפונות ארוך טווח.  בדיקות העור חיוביות לשני סוגי קרדית אבק הבית, מספר עובשים, ואבקנים.  רמת IgE בסרום היא 436 יחידות למיליליטר (טווח תקין לגילו 6 עד 97).  החולה מופנה למומחה, שממליץ על טיפול באומליזומאב.

הבעיה הקלינית

אסתמה הנה מחלה הגורמת לסימפטומים והחמרות חדות בלתי צפויות. הסימפטומים מגבילים את החולים ומובילים להיעדרות מעבודה או לימודים, אשפוזים ופניות למיון ואיכות חיים מופחתת.  כ- 17 מיליון אנשים בארה"ב סובלים מאסתמה, כשליש מהם ילדים. ההוצאות על אסתמה בארה"ב הן כ- 13 ביליון דולר לשנה.

IgE משחק תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של אסתמה. שני השלבים החיוניים הם ריגוש לאלרגן וביטוי סימפטומים בעת חשיפה חוזרת. בזמן הריגוש, האלרגן הנשאף נלקח ע"י תאים דנדריטים בדפנות דרכי האוויר, מעובד ומוצג לתאי T ספציפיים. בחלק מהאנשים, תאי T אלו מגיבים ע"י יצירת ציטוקינים המעודדים התפתחות תאי B יוצרי IgE.

החלק הקבוע של IgE נקשר לקולטנים בעלי אפיניות גבוהה הנמצאים על פני תאי מאסט ובזופילים.

בעת חשיפה חוזרת, האלרגן יוצר קשרים בין מולקולות IgE על פני תאי מאסט ובזופילים וכך גורם לדה-גרנולציה ושחרור מתווכים דלקתיים, כולל היסטמין, פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים, כמוקינים וציטוקינים. מתווכים אלו משרים תגובה מיידית המתבטאת בברונכוספזם, ביטוי קליני של אירוע חריף של אסתמה. ביטוי מתמשך של מתווכים גורם לתגובה דלקתית מאוחרת, הגורמת לסימפטומים מתמידים, תגובתיות יתר של דרכי האוויר וברונכוספזם.

טיפול - השפעת טיפול באומליזומאב

אומליזומאב הוא נוגדן מונוקלונלי רקומביננטי הקושר IgE באותו אפיטופ הנקשר לקולטן שעל גבי תאי מאסט ובזופילים.  באופן תיאורטי הוא אינו אמור לגרום אנפילקסיס, כיוון שאינו יכול להיקשר ל- IgE שכבר קשור לתאים וכך אינו גורם לדה-גרנולציה של תאי מאסט או בזופילים.  אומליזומאב נקשר ל- IgE חופשי בדם, ללא קשר לספציפיות לאלרגן ויוצר קומפלקסים לא פעילים עם IgE ללא הפעלת קסקדת המשלים.  ירידה של 90-99% ב- IgE חופשי בדם מתרחשת זמן קצר לאחר מתן אומליזומאב ורמות נמוכות נשמרות במהלך טיפול במינון נאות.  מחקרים הראו כי אומליזומאב מפחית תגובות אסתמטיות מוקדמות ומאוחרות לאחר שאיפת אלרגנים, הוא בעל השפעה ניכרת על תגובה מאוחרת בעור, מפחית מספר אאוזינופילים בכיח ובדגימות ברונכיאליות סובמוקוזליות ומוריד מספר קולטנים ל- IgE על גבי בזופילים, תאי מאסט ותאים דנדריטים.  הפחתת ביטוי הקולטנים על בזופילים ותאי מאסט מפחיתה קשירת IgE, ובכך מונעת שחרור מתווכים דלקתיים.  ייתכן והפחתת ביטוי הקולטן על תאים דנדריטים מפחיתה את עיבוד האלרגנים והצגתם.

עדות ליתרון קליני -

4 מחקרים אקראיים וכפולי סמיות השוו אומליזומאב עם פלסבו.  במחקרים אלו נכללו חולים עם אסתמה במשך שנה לפחות שדרשה טיפול בסטרואידים בשאיפה. 

לכל החולים היה לפחות מבחן עור חיובי אחר לאלרגנים באוויר (קרדיות, תיקנים, כלבים וחתולים), וכן רמת IgE מוגברת בסרום.  בתחילת הניסויים, הסטרואידים הניתנים בשאיפה הושארו ברמה קבועה, ולאחר מכן הורדו לרמה הנמוכה ביותר הנחוצה לשליטה על האסתמה.  מחקרים אלו הראו יתרון קליני לאומליזומאב במספר ההחמרות לחולה, באחוז החולים עם החמרה, ובמינון הסטרואידים הנחוץ לבקרת הסימפטומים.  מדדי איכות חיים שופרו באופן ניכר.

שימוש קליני

תפקיד אומליזומאב בטיפול באסתמה לא הוגדר במדויק. לחולים עם אסתמה עקשנית (שהוגדרה כסימפטומים יותר מיומיים בשבוע או סימפטומים ליליים יותר מפעמיים בחודש) יש מספר אפשרויות טיפוליות בנוסף לשימוש באגוניסטים בטא אדרנרגים בשאיפה.  אלו כוללים הפחתת החשיפה לאלרגנים, טיפול תרופתי בעזרת סטרואידים בשאיפה ומודיפיירים modifier של לויקוטריאנים וייתכן אף אימונותרפיה לאנטיגנים רלבנטים. 

חולים הצפויים להרוויח במיוחד משימוש באומליזומאב הם אלו עם עדות לריגוש לאלרגנים אווירניים רב-שנתיים, אלו הדורשים מינונים גבוהים של סטרואידים בשאיפה, אלו עם החמרות תכופות של אסתמה הקשורות במחלה בלתי יציבה וייתכן גם אלו עם סימפטומים חמורים הקשורים חלקית להיענות נמוכה לתרופות יומיות. ניתוחים של אוסף מידע ממחקרים הראו שלחולים שהגיבו לאומליזומאב היה יחס של אוויר ננשף בדקה (FEV1) של פחות מ- 65% מהצפוי, שהם נטלו מינון סטרואידים בשאיפה השווה ל- 800 מיקרוגרם בקלומתזון beclomethasone ליום ושהם ביקרו לפחות פעם אחת בשנה החולפת במיון.  חולים שנדרשו לטיפול פומי בסטרואידים הגיבו פחות לאומליזומאב. 

יש למדוד רמת IgE בסרום בכל החולים עבורם נשקל טיפול באומליזומאב, מכיוון שמינון אמליזומאב נקבע על בסיס רמת IgE ומשקל גוף. המינון המומלץ הוא 0.016 מ"ג לק"ג עבור כל יחידת IgE, כל 4 שבועות וניתן תת-עורית במרווחים של שבועיים או ארבעה שבועות. המינון נקבע ע"פ כמות התרופה המשוערת הדרושה להפחית רמות IgE לרמה נמוכה מ- 10 יחידות למיליליטר.

ניטור רמות IgE במהלך טיפול באומליזומאב אינו נדרש, מכיוון שהרמות יעלו כתוצאה מנוכחות קומפלקסים של IgE-anti-IgE.  שיטה למדידת רמות IgE חופשיות בסרום תאפשר ניטור מינון אופטימלי של התרופה.  אין צורך בבדיקות מעבדה, מכיוון שלא היו הפרעות מעבדתיות בולטות במהלך הטיפול.

עלות

אומליזומאב יקר בצורה משמעותית לעומת טיפול קונבנציונלי באסתמה.  עלות טיפול היא 12 אלף דולר בשנה בממוצע, באופן תלוי במינון, בהשוואה לעלות משוערת לשנה של 700-1300 דולר לטיפולים המקבילים הקיימים. 

תגובה לטיפול

ע"פ תוצאות הניסויים הקליניים תגובה לטיפול אורכת כ-12 שבועות. בהינתן רמות IgE בסרום ומספר הקולטנים המוגברים לאחר הפסקת הטיפול, נראה כי יש להמשיך בטיפול על מנת לשמר יעילות, אולם לא נערכו מחקרים על משך ההשפעות לאחר הפסקת הטיפול. 

תופעות לוואי

עיקר החששות שזוהו בידי רשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA) לאחר סקירת מידע מניסויים, נגעו לסיכונים להתפתחות סרטן ואנפילקסיס. סרטן התפתח בחצי אחוז מתוך 4000 החולים שטופלו באומליזומאב לעומת 0.2% מתוך 2200.  מכיוון שרוב החולים שטופלו נצפו רק במשך שנה, לא ברורה השפעת חשיפה ארוכה יותר.  נראה כי אין להשתמש באומליזומאב בחולים עם סיפור אישי או משפחתי של סרטן עד שהקשר יובן טוב יותר.

אומליזומאב אינו אמור לגרום לאנפילקסיס (anaphylaxis), מכיוון שאינו נקשר ל- IgE שכבר קשור לתאים.  אולם בניסויים קליניים, לשלושה חולים היה אנפילקסיס (פחות מ- 0.01 אחוז), כאשר התגובות התרחשו תוך שעתיים מההזרקה.

תופעות לוואי אחרות שהיו שכיחות יותר לעומת פלסבו כללו פריחה, שלשול, בחילה, הקאה, אפיסטקסיס epistaxis, מנורגיה menorrhagia, המטומה ותגובות באזור ההזרקה.  ניתוח מידע מקרב ילדים לאחר שימוש באומליזומאב במשך שנה, הראה עלייה בשכיחות זיהומי מערכת הנשימה העליונה, כאבי ראש ואורטיקריה בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הפלסבו. 

באופן תיאורטי, מתן אומליזומאב יכול להשרות נוגדנים למרכיבים העכבריים של התרופה. אולם לא נצפו מצבים פתולוגים מתווכי קומפלקסים שיכולים להתפתח כתוצאה מיצירת נוגדנים כאלו. בנוסף, פוטנציאל אומליזומאב להפריע בתפקיד IgE בסילוק זיהומים פרזיטרים מהווה מקור לדאגה. אף על פי שלא נראו בעיות קליניות הקשורות להשפעה כזו, זו יכולה להיות דאגה באוכלוסיות ספציפיות. מידע נוסף דרוש על הפרופיל הבטיחותי של אומליזומאב לאחר שימוש ארוך טווח.

שטחי אי ודאות

הניסויים הקליניים באומליזומאב כללו חולים עם מאפיינים מוגדרים של אסתמה, כולל רגישות לאלרגנים אווירניים ספציפיים. תפקיד אומליזומאב בחולי אסתמה עם אלרגיות לאלרגנים אחרים, כדוגמת עובשים ואבקנים או אלו עם מבחני עור שליליים לאלרגיה לא הוגדר.  כמו כן לא ברורה המידה בה בה אומליזומאב יהיה יעיל בחולים עם רמות IgE בסרום מחוץ לטווח הנמדד בניסויים.

מחוץ לניסויים ישנה שונות רבה בתגובה לאומליזומאב. הסיבות לשונות זו לא ברורות; יש צורך במחקרים שיקבעו האם מאפיינים ספציפיים של חולים יעזרו לנבא תגובה.

ניסויים קליניים שנערכו עד כה העריכו את תרומת אומליזומאב רק כטיפול נלווה לסטרואידים בשאיפה בהשוואה לפלסבו. הם לא העריכו את התרומה היחסית של מרכיב זה בהשוואה לטיפולים אחרים כדוגמת מודיפיירים של לויקוטריאנים או תאופילין.  נדרשות גם השוואות עם טיפולי אסתמה לחולים עבורם דרוש טיפול חזק יותר כדוגמת העלאת מינון הסטרואידים בשאיפה או הוספת תרופה נוספת.

זאת ועוד, יש להתחשב ברלבנטיות הקלינית של השפעות החסכון בסטרואידים (corticosteroid sparing) הבינוניות שנצפו בניסויים אלו, כמו גם השיפורים שנצפו בקבוצות הפלסבו.  בהינתן העלות הגבוהה של אומליזומאב לעומת טיפולים קונבנציונליים לאסתמה, חשוב להעריך את יחס העלות מול התועלת של טיפול זה.

יעילות ובטיחות אומליזומאב לא נקבעה לתקופות טיפול מעבר לשנה ולא ידוע כמה זמן לאחר הפסקת הטיפול נמשכות השפעותיו. מכיוון שאסתמה הנה מחלה כרונית, מחקרים ארוכי טווח, בעיקר בילדים, נחוצים להערכת השפעות דיכוי IgE; תתכנה תופעות לוואי שיהיו גלויות רק לאחר מעקב ארוך טווח.  נחוצים גם מחקרי יעילות ובטיחות בקשישים ובאוכלוסיות לא לבנות.

הנחיות

ההנחיות האחרונות לטיפול באסתמה של המכון הלאומי האמריקאי ללב, ריאות ודם פורסמו ב- 2003, באותו חודש שאומליזומאב קיבל את אישור ה- FDA.  הנחיות אלו לא כללו המלצות לגבי שימוש באומליזומאב, אולם ציינו כי בשל חשיבות IgE בפתוגנזה של מחלות אלרגיות ודלקת, פיתוח נוגדנים מונוקלונלים הוא טיפול אפשרי.

המלצות

לחולה שתואר בתחילת המאמר יש מאפיינים קליניים דומים לחולים שנכללו בניסויים באומליזומאב.  ראשית מומלץ לבצע הערכה זהירה של היענותו לטיפול הנוכחי לפני שינוי בטיפול.  בנוסף, מכיוון שאומליזומאב מאד יקר, מומלץ לשקול ניסיון טיפולי במודיפייר של לויקוטריאן או תיאופילין מושהה.  אם טיפולים אלו אינם יעילים, מומלץ להוסיף אומליזומאב לטיפול הנוכחי, במינון לפי רמת IgE ומשקל גופו.  יש לעקוב אחר תגובה עם רמה יציבה של סטרואידים בשאיפה במשך 16 שבועות; אם תהיה ירידה ניכרת בתדירות התקפי אסתמה, יומלץ לאחר מכן על ירידה הדרגתית בסטרואידים בשאיפה לרמה הנמוכה ביותר השומרת את מחלתו תחת בקרה.

למאמר

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים