בחורה בת 18, פעילה-מינית, פונה לרופא המטפל לצורך בדיקות שנתיות. במהלך הערכת ההיסטוריה המשפחתית, היא מציינת כי אמה אובחנה לאחרונה עם נגע טרום-ממאיר בצוואר הרחם, ועברה LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure). אמה של המטופלת ייעצה לה לקבל את החיסון למניעת סרטן צוואר הרחם. האם מטופלת זו צריכה לקבל את החיסון כנגד נגיף HPV (Human Papillomavirus), ומהי יעילותו של החיסון במניעת סרטן צוואר הרחם?
הבעיה הקלינית
זיהום גניטאלי בנגיף HPV מועבר לרוב דרך יחסי מין והוא נפוץ מאוד. ממדגם מייצג של נשים בארה"ב עולה כי 25% מהנשים בגילאי 14-19 שנים ו-45% מהנשים בגילאי 20-24 שנים, היו חיוביות לנגיף HPV. לפי ההערכות, למעלה מ-80% מהגברים והנשים בארה"ב צפויים להידבק בנגיף HPV בשלב מסוים במהלך חייהם. ההדבקה נעשית לרוב תוך חודשים מהמגע המיני הראשון. למרות שזיהום HPV הוא לרוב א-תסמיני, חלק מהנשים יפתחו יבלות או ממאירות אנו-גניטאליות, או ממאירויות אחרות הקשורות בנגיף HPV. הסיבוך החשוב ביותר הוא התפתחות סרטן צוואר הרחם. כיום, סרטן צוואר הרחם הוא הסרטן השני בשכיחותו בקרב נשים; בכל שנה, כ-490,000 נשים מאובחנות כחולות סרטן צוואר הרחם, עם 270,000 מקרי תמותה בכל שנה, על-רקע סרטן צוואר הרחם.
בארה"ב, השימוש בבדיקות סקר ציטולוגיות עם בדיקת משטח Pap (Papanicolaou) הביאה לירידה בשיעורי סרטן צוואר הרחם, שכן בדיקות אלו מזהות נגעים טרום-ממאירים של צוואר הרחם, בהם ניתן לטפל בטרם יתקדמו לסרטן. למרות בדיקת הסקר, בשנת 2008, כ-11,000 נשים בארה"ב אובחנו כחולות סרטן צוואר הרחם ו-3900 מתו בעקבות המחלה. העלויות הרפואיות הישירות הכרוכות במניעה וטיפול ביבלות אנו-גניטאליות על-רקע HPV ומחלות של צוואר הרחם, נעות סביב 4 מיליארד דולר בשנה, בארה"ב.
פתופיזיולוגיה והשפעת הטיפול
עד כה, זוהו למעלה מ-130 גנוטיפים של נגיפי HPV מנגעים קליניים. כ-30-40 גנוטיפים פוגעים ברירית של המערכת הגניטאלית ומסווגים כנגיפים בסיכון נמוך או בסיכון גבוה, בהתאם לסיבוכים הקליניים שלהם: זנים בסיכון נמוך מלווים ביבלות אנו-גניטאליות שפירות וזנים בסיכון גבוה עשויים להוביל לממאירויות אנו-גניטאליות. שני זנים בסיכון נמוך, HPV-6 ו-HPV-11, אחראים ליותר מ-90% מהיבלות האנו-גניטאליות ויבלות בדרכי הנשימה (Respiratory Papillomatosis). זיהום בזני HPV בסיכון גבוה אחראי לקרוב ל-100% מממאירויות צוואר הרחם, כ-90% מהממאירויות של פי הטבעת, 50% מהממאירויות של הפות, הנרתיק והפין, ו-12% מהממאירויות של הפה והלוע. זני HPV-16 ו-HPV-18, או שניהם, אחראים לקרוב ל-70% מממאירויות צוואר הרחם, בעוד שהזנים 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 ו-35 אחראים לקרוב ל-95% מהמקרים של סרטן צוואר הרחם. נגיפי HPV-16 ו-HPV-18 אחראים לכ-50% מהנגעים הטרום-ממאירים של צוואר הרחם.
ההתקדמות של זיהום HPV לסרטן צוואר הרחם מלווה במספר שינויים היסטולוגיים. נגע טרום-ממאיר, CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia), היא אבנורמליות היסטולוגית של האפיתל הקשקשי של צוואר הרחם, הקשורה בזיהום HPV ומוגדרת כנגע שעשוי להקדים התפתחות סרטן צוואר הרחם.
CIN מסווג לשלוש דרגות. CIN 1 מוגדר בנוכחות דיספלזיה קלה, עם תאים אבנורמליים התופסים את השליש התחתון של אפיתל צוואר הרחם. CIN 2 מוגדר בנוכחות דיספלזיה בינונית, עם תאים אבנורמליים התופסים את שני השליש התחתונים של האפיתל. במקרים של CIN 3, הדיספלזיה חמורה, והתאים האבנורמליים מופיעים בכל עובי האפיתל, או כמעט בכל האפיתל של צוואר הרחם. ממחקרים עולה כי 70-90% מנגעי CIN1 נסוגים באופן ספונטאני. מנגד, 57% ו-70% מנגעי CIN2 ו-CIN3, בהתאמה, נותרים לאורך זמן או מתקדמים לסרטן פולשני.
עד כה, פותחו שני חיסונים המונעים זיהום ראשוני ב-HPV. חלבון HPV L1 הוא האנטיגן בשני החיסונים, ומיוצר בטכניקות רקומביננטיות. החיסון מביא לתגובת נוגדנים מנטרלים, ללא סיכון זיהומי או קרצינוגני. Gardasil הוא חיסון ארבע-ערכי המיוצר ע"י חברת מרק. הוא כולל אנטיגנים דמויי-נגיף של זני HPV-6, HPV-11, HPV-16 ו-HPV-18. Cervarix, חיסון דו-ערכי, מיוצר ע"י GSK (GlaxoSmithKline). הוא כולל אנטיגנים דמויי-נגיף לזני HPV-16 ו-HPV-18. שני החיסונים אינם כוללים תימוסול או אנטיביוטיקה. בניגוד לזיהום טבעי, החיסון הוא מאוד אימונוגני, ומעורר תגובה הומוראלית ותאית. החיסון מוביל לריכוזים גבוהים יותר של נוגדנים מנטרלים כנגד L1, והסברה היא כי החיסון עשוי לספק הגנה מפני זיהום HPV דרך נטרול הנגיף ע"י ייצור נוגדנים מסוג IgG.
עדויות קליניות
מספר מחקרים אקראיים ומבוקרים, שכללו כ-50,000 נשים צעירות, בחנו את התוצאות של שני החיסונים. שיעור המטופלות שפיתחו נוגדנים בעקבות החיסון עמד על 97.5% ומעלה, עם שני החיסונים. במחקר מורחב של החיסון הדו-ערכי, היעילות המניעתית כנגד היארעות זיהום בזנים HPV-16 או HPV-18 עמדה על 94.4% לאחר 42 חודשים, בקרב נשים שקיבלו את כל שלוש מנות החיסון.
מבחינת היעילות הקלינית, לא נערכו מחקרים שקבעו כמטרה את היארעות סרטן פולשני של צוואר הרחם או שיעור מקרי התמותה. מחקרים גדולים התמקדו במניעת CIN2, CIN3 ו-Adenocarcinoma In Situ כיעדים העיקריים להערכת היעילות הקלינית.
מחקרים של שני החיסונים הדגימו יעילות של למעלה מ-90% במניעת CIN2, CIN3 ו-Adenocarcinoma in Situ על-רקע זיהום בזנים HPV-16 או HPV-18, בקרב נשים לא-נגועות בזנים אלו, שנענו לפרוטוקול המחקר. החיסון לא הגן על נשים שכבר היו נגועות בזן HPV-16 או HPV-18 בזמן מתן החיסון. יתרה מזאת, למרות שהחיסונים הנוכחיים עשויים לספק הגנה מסוימת כנגד זני HPV אחרים בסיכון גבוה, ככל הנראה מדובר בתועלת צנועה.
שימוש קליני
חיסון ארבע-ערכי כנגד HPV אושר לשימוש ביוני 2006 ע"י ה-FDA, וההתוויות לשימוש הורחבו בספטמבר 2008. כיום, החיסון מאושר לשימוש בנשים בגילאי 9-26 שנים, למניעת ממאירות של צוואר הרחם, הפות והנרתיק, על-רקע זנים HPV-16 או HPV-18; יבלות גניטאליות על-רקע זיהום בזנים HPV-6 או HPV-11; ונגעים הנגרמים ע"י הזנים 6, 11, 16, או 18 (CIN1, CIN2 ו-CIN3; Adenocarcinoma in Situ של צוואר הרחם, וVulvar/Vaginal Intraepithelial Neoplasia). החיסון הדו-ערכי עדיין אינו מאושר לשימוש בארה"ב.
באופן אידיאלי, נשים צעירות יחוסנו לפני מגע מיני ראשון, מאחר שלעיתים קרובות הן נדבקות בנגיף HPV בתוך חודשים מהמגע המיני הראשון, ושיא ההיארעות של זיהום HPV היא מספר שנים מאוחר יותר. בארה"ב, 6.2% מהמתבגרות מקיימות יחסי מין לראשונה לפני גיל 13, וחציון הגיל בעת המגע המיני הראשון הוא 16-17 שנים.
אין לתת את החיסון לנשים עם היסטוריה של רגישות-יתר מיידית לשמרים או כל מרכיב אחר של החיסון, ויש לדחות את מתן החיסון לנשים צעירות עם מחלה חריפה בחומרה בינונית-עד-חמורה. ניתן לתת את החיסון הארבע-ערכי לנשים מדוכאות חיסון. למרות שהבטיחות והאימונוגניות של חיסון HPV באוכלוסיה זו אינם מבוססים, החיסון עשוי להועיל מאוד לנשים אלו, מאחר שהן מצויות בסיכון מוגבר לממאירויות על-רקע HPV.
החיסון אינו מומלץ לנשים הרות, אך לא נמצא קשר בין שני החיסונים ובין סיבוכים לאם או לעובר. במידה ונשים הרות מחוסנות בשוגג, יש להמתין עם השלמת יתר מנות החיסון עד לאחר ההיריון.
למרות שחיסוני HPV אינם יעילים במניעת מחלה של צוואר הרחם בנשים צעירות הנגועות בזני HPV הנכללים בחיסון, אין מקום לערוך בדיקות להערכת נוכחות HPV בטרם מתן החיסון, בעיקר מאחר שחלק קטן מהנשים נגועות בשני הזנים, HPV-16 ו-HPV18 לפני מתן החיסון. ניתן לחסן נשים עם יבלות גניטאליות או משטח Pap אבנורמלי, מאחר שככל הנראה הן לא נגועות בכל זני HPV הכלולים בחיסון, אך על הרופאים להסביר לנשים אלו כי לחיסון אין השפעה תרפויטית על זיהום או מחלה על-רקע זני HPV בהם כבר נדבקו.
אפשרויות אחרות למניעה ראשונית של זיהום HPV כוללות הימנעות מיחסי מין עד לחתונה ושימוש בקונדום. היעילות הפוטנציאלית של הימנעות מיחסי מין מוגבלת בשל החלק הקטן של נשים הבוחרות להימנע ממגע מיני עד לאמצע שנות העשרים לחייהן (הגיל הממוצע בו נשים בארה"ב נישאות) והעובדה כי נשים צעירות המתכוונות להימנע ממגע מיני עד לחתונה, עשויות לרכוש את הנגיף בעקבות התעללות מינית או בן-זוג נגוע. שימוש נכון ועקבי בקונדום מספק הגנה חלקית מפני זיהום HPV. אפשרויות למניעה שניונית של סרטן צוואר הרחם כוללות בדיקות Pap ובדיקות לזיהוי HPV DNA.
המינון של שני החיסונים ל-HPV הוא 0.5 מ"ל, במתן תוך-שרירי. החיסון הארבע-ערכי ניתן בזמן 0, לאחר חודשיים ולאחר 6 חודשים. החיסון הדו-ערכי ניתן בזמן 0, לאחר חודש ולאחר 6 חודשים. יש לתת מנה נוספת של החיסון הארבע-ערכי במידה וניתן במרווח זמן קצר יותר מהמומלץ, או בנוכחות כישלון של מתן המנה המלאה. במידה והייתה הפרעה במתן מנות החיסונים, אין צורך במתן הסדרה כולה מהתחלה. למרות שאין נתונים רבים אודות מתן חיסון HPV בו-זמנית עם חיסונים אחרים, מומחים קבעו כי ניתן לתת את החיסון הארבע-ערכי באותו ביקור ביחד עם חיסונים מומלצים אחרים, דוגמת דיפתריה וטטנוס. בשל הסיכון לסינקופה ותגובות וזו-וגאליות במתבגרות לאחר מתן החיסון, יש לעקוב אחר המחוסנות במשך 15 דקות לאחר מתן החיסון, בזמן שהמטופלת יושבת או שוכבת.
בדיקות סקר לסרטן צוואר הרחם עדיין מומלצות לכל הנשים המחוסנות, מאחר שחלק מהמחוסנות כבר נגועות, ולאור העובדה שכ-30% מממאירויות צוואר הרחם נובעות מזני HPV שאינם כלולים בחיסונים. ההנחיות הנוכחיות ממליצות על התחלת בדיקות סקר 3 שנים לאחר המגע המיני הראשון, אך לא לאחר גיל 21, עם בדיקות סקר חוזרות לפחות כל שלוש שנים. שימוש נרחב בחיסון HPV עשוי להוביל לשינויים בהנחיות לביצוע בדיקות סקירה.
תופעות לוואי
במחקרים קליניים של החיסון הארבע- ערכי, תופעות לוואי קלות שהיו נפוצות יותר במחוסנות, בהשוואה לפלסבו, כללו כאב, אודם ונפיחות באתר ההזרקה, כמו גם כאב ראש, עייפות ומיאלגיה. שיעור תופעות לוואי חמורות לא היה גבוה יותר בקרב מחוסנות, בהשוואה לקבוצת הפלסבו.
ה-CDC עורך מעקב לאחר ההיתר לחיסון HPV, בעזרת מערכת VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) ו-Vaccine Safety Datalink. מהנתונים עולה כי 94% מתופעות הלוואי שתועדו היו לא-חמורות; וכללו סחרחורות, סינקופה, בחילות, כאב באתר ההזרקה, כאב ראש, חום ופריחה. שכיחות אירועים חמורים עמדה על 6% וכללה תסמונת Guillain-Barre, תרומבואמבוליזם ורידי ותמותה. ה-CDC וה-FDA קבעו כי נראה שלא קיים קשר סיבתי בין אירועים אלו ובין החיסונים.
תחומי אי-ודאות
נותרו מספר נושאים פתוחים בנושא חיסון HPV. ראשית, משך האימונוגניות והיעילות הקלינית אינם-ידועים. מעקבים ארוכי טווח בנשים מחוסנות נערכים בימים אלו במטרה למצוא מענה לשאלה זו ולבחון את הצורך בבוסטר. שנית, יעילות החיסון בגברים אינה מוגדרת היטב. התגובה האימונולוגית לחיסון הארבע-ערכי בבנים דומה לתגובה בבנות, ומנתונים מוקדמים עולה כי החיסון הארבע-ערכי יעיל במניעת זיהום HPV ומחלה אנו-גניטאלית על-רקע HPV בקרב גברים צעירים לא-נגועים. שלישית, ההשפעה של החיסון על היארעות סרטן צוואר הרחם וממאירויות אחרות על-רקע נגיף HPV אינה ידועה. רביעית, התועלת הבריאותית של חיסון נשים מעל גיל 26 אינה מוגדרת היטב. חמישית, אין מידע רב אודות הבטיחות והיעילות של חיסונים אלו במדוכאי חיסון, למרות חשיבות האינפורמציה, לאור הסיכון המוגבר לממאירויות על-רקע HPV בקרב נשים וגברים מדוכאי חיסון. נקודה נוספת היא כיצד ישתנו הקווים המנחים לבדיקות סקר לזיהוי סרטן צוואר הרחם בעידן החיסונים. שימוש נרחב בחיסון נגד HPV צפוי להביא לירידה בשכיחות ביצוע משטחי Pap וקולפוסקופיה בעקבות ירידה בשכיחות נגעים בדרגה-גבוהה. לסיום, קיים חשש כי חיסון נגד HPV יוביל להתנהגויות מסוכנות יותר הקשורות ביחסי מין, או חוסר היענות לבדיקות Pap, אם כי אין עדויות התומכות בחששות אלו.
הנחיות
על-פי Advisory Committee on Immunization Practices מומלץ חיסון שגרתי של בנות בגילאי 11-12 שנים והשלמת חיסון של בנות ונשים צעירות בגילאי 13-26 שנים. ניתן לתת את החיסון לבנות מגיל 9. ארגונים מקצועיים כמו American College of Obstetricians and Gynecologists, American Academy of Pediatrics ו-Society for Adolescent Medicine פרסמו הנחיות דומות. הנחיות American Cancer Society שונות בכך שהשלמת החיסון מומלצת לבנות בגילאי 13-18 שנים; מהנחיות אלו עולה כי אין מספיק נתונים בכדי להמליץ בעד או נגד חיסון אוניברסאלי של נשים בגילאי 19-26 שנים.
המלצות
האישה הצעירה המתוארת במקרה לעיל היא בת 18 ולכן מועמדת מתאימה לחיסון HPV. ההמלצה היא לחסן באופן אוניברסאלי נשים בגילאים אלו, בלא קשר להיסטוריית הפעילות המינית שלהן, אלא אם קיימת התווית-נגד לחיסון. במטרה להימנע חיסון במהלך ההיריון, מומלץ להעריך את הסיכוי להיריון ולערוך בדיקת היריון, במידה ונדרש, באישה פעילה מינית זו. כמו כן, יש להסביר לאישה כי למרות שייתכן והיא כבר נחשפה ל-HPV דרך מגע מיני, ככל הנראה היא לא נדבקה בשני הזנים הקשורים בממאירות ומכוסים ע"י החיסון הארבע-ערכי, לכן החיסון צפוי לספק לה הגנה חלקית, לפחות. לסיום, יש לנצל את הדיון בכדי להסביר על חשיבות מגע מיני בטוח למניעת זיהומים המועברים בדרכי מין ולחזור על בדיקות Pap, מאחר שהחיסונים הנוכחיים אינם מכוונים כנגד כל זני HPV ומשך התועלת של החיסונים אינה-ידועה.
למאמר
N Engl J Med. 2009 Jul 16;361(3):271-8
לשאלת ההשתלמות