Cholesterol/Lipid disorders

מאמרי מערכת

האם סטטינים/אזיטרול מעלים שכיחות של ממאירות?נראה שאין מקום לבהלה/מאמר אורח מאת ד''ר מיכאל שכטר (*)

27/09/2008

שאלה זו עולה לאחרונה בעיקר עקב פירסום תוצאות מחקר Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) trial (1) שבו 1873 חולים איתסמינים עם היצירות בדרגה קלה-בינונית של המסתם האאורטלי קיבלו באופן רנדומלי טיפול עם סימבסטטין 40 מ"ג משולב עם אזיטרול 10 מ"ג ליום או פלצבו ועקבו אחריהם בממוצע 4.3 שנים. הטיפול בשילוב של סימבסטטין ואזיטרול גרם לירידה של כ 61% ב LDL מ 140 מ"ג% ל 53 מ"ג% וללא שינוי בקבוצת הביקורת. למרות שהטיפול המשולב לא גרם לירידה באירועים הקשורים להיצירות המסתם האאורטלי (זו היתה מטרת העבודה העיקרית), היתה ירידה משמעותית בשכיחות האירועים האיסכמיים.

הממצא המפתיע במחקר זה היה עליה משמעותית במקרי הממאירות בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הביקורת (105 חולים לעומת 70, בהתאמה, p=0.01).

הקהיליה הרפואית נזעקה לאור העליה במקרי הממאירות וה FDA החליט על הקמת וועדת בדיקה שאמורה להגיש מסקנותיה ב 6 החודשים הבאים.

יחד ובמקביל פורסם החודש מאמר מדעי (2) ושני מאמרי מערכת (3,4) בעיתוןJ Am Coll Cardiol העוסקים בשאלה האם מתן סטטינים והורדת ה LDL מעלה שכיחות של סרטן. מדובר בעבודה של Alsheikh-Ali וחב' (2) שבה המחברים ביצעו אנליזה של 15 עבודות מבוקרות היטב וקבעו הפעם שלמרות שיש מתאם הפוך בין LDL תחת הטיפול בסטטינים והארעות של ממאירות, הרי שאין כל הוכחה שהסטטינים הם אלה שמעלים את שיעור הממאירות. המעניין בעבודה זו שבדיוק אותם מחברים פירסמו לפני שנה אותה אנליזה (5) אולם אז המסקנה שלהם היתה הפוכה. עיון בעבודה לפני כשנה מצביע על כך שהמחברים ביצעו אנליזה רק בזרוע שקיבלה סטטינים במחקרים השונים ולא בדקו את הזרוע שקיבלה פלצבו וכך יצאו במסקנה אז ש LDL נמוך תוך מתן סטטינים קשור לעליה בשכיחות ממאירות לעומת רמות LDL גבוהות תחת טיפול בסטטינים. פירסום זה, מיותר לציין, גרם לתחושה לא טובה, בלשון המעטה, בקרב רופאים וחולים. אלה שהפעם המחברים בחרו לבצע ניתוח נתונים של זרוע הביקורת באותם מחקרים וגם הפעם הם מדווחים על קשר משמעותי שבין רמות LDL נמוכות בחולים שלא קיבלו סטטינים ושכיחות של ממאירות. לא כל שכן, המחברים מצאו בדיוק אותו קשר בחולים עם רמות נמוכות של LDL תחת טיפול בסטטינים ושכיחות של ממאירות ועל כן הפעם המסקנה היא ש"הטיפול בסטטינים, למרות הירידה הבולטת ב LDL, לא קשור בעליה בשכיחות הממאירות" (2).

כך, יתכן בהחלט שסטטינים עצמם לא גורמים ישירות לעליה בשכיחות הממאירות, הקשר האפשרי שבין רמות נמוכות מאוד של LDL לממאירות לא ברור עדין לגמרי. ידוע שממאירות יכולה להוריד רמות של LDL אפילו כעשור לפני שהממאירות מתגלה (6). יתכן בהחלט שלחלק מהחולים שגוייס למחקרים הקליניים היו רמות נמוכות של LDL בכניסה למחקר עוד לפני התחלת הטיפול בסטטינים, וזאת כפנוטיפ של ממאירות חבויה אצלם. בולטת במיוחד צורת עקומה J של רמת LDL בהתחלה (או ס"ך כולסטרול) וההארעות של ממאירות. כך שאם מודדים רמת כולסטרול ועוקבים אחר האוכלוסיה למשך 5 שנים לפחות, ללא כל התערבות טיפולית, יהיו יותר מקרים של ממאירויות ומוות ממאירויות אצל אלה עם הרמות הנמוכות ביותר של כולסטרול בהתחלה. עובדה זו נכונה בעיקר במקרים של לויקמיה וממאירויות אחרות מהמערכת ההמטופוייטית (7). תאים ממאירים מפתחים כמות גדולה של קולטנים ל LDL ורמת הקטבטליזם של LDL גבוהה אצלהם מתאים אחרים.

על כן רמות נמוכות של LDL זו התוצאה ולא הסיבה לממאירות (7). ועל כן הקבוצה עם LDL נמוך, הינה כנראה, ולפחות באופן חלקי, ביטוי לממאירות חבויה וזה נכון הן בזרוע של החולים שמקבלים טיפול בסטטינים אולם גם בזרוע ללא טיפול.

יש להדגיש עם זאת שבעבודתם של Alsheikh-Ali וחב' (5) לא דווח על קשר שבין מידת הירידה ב LDL כתוצאה מהטיפול בסטטינים וממאירות אלא רק על התופעה של שכיחות הממאירות ורמת LDL תחת טיפול בסטטינים.

השאלה המרכזית היא האם LDL נמוך נושא עימו סכנה גבוהה יותר לממאירות בעתיד או מחלה משמעותית אחרת. יתכן והתשובה לכך היא לא. רוב היונקים חיים בשלום עם רמות LDL של 40-50 מ"ג% רוב שנותיהם. גם חולים עם תסמונת היפוביטאליפופרוטאינמיה חיים בשלום ובאריכות ימים כשה LDL שלהם אף מגיע ל 10-20 מ"ג%. תינוקות נולדים עם ערכי LDL סביב 40-50 מ"ג%. וריווי הקולטן של LDL ברקמות ההיקף מגיע אך ל 50% כאשר הרמה בדם של LDL היא 10 מ"ג% בלבד. כך שהתאים ממשיכים לקלוט LDL כמה שזקוקים גם כאשר רמות LDL בפלזמה נמוכות ביותר.

כל אלה באים כתוספת לפירסומים בעבר (8) שהצביעו על העדר קשר בין סטטינים לממאירות במחקרים מבוקרים היטב.

יתר על כן, לאחרונה פירסמו Peto וחב' (9) השוואה בין הארעות הממאירות במחקר SEAS לבין שני מחקרים גדולים עם אזיטרול שעדיין מתקיימים: the Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (NCT00125593) עם 9264 חולים ומעקב ממוצע של 2.7 שנים ו the Improvement Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) (NCT00202878) כרגע עם 11,353 חולים ומעקב ממוצע בעת הבדיקה שנה אחת.

מסקנת המחברים היא שבשלב זה אין כל עדות לעליה בשיעור הממאירות כתוצאה מאזיטרול במחקרים שנבדקו. שני מחקרים אלה עדיין מתנהלים ואמורים להסתיים בעוד מספר שנים.

על כן המסקנה המתבקשת בשלב זה שלא הטיפול בסטטינים כשלעצמו ולא רמות נמוכות של LDL כתוצאה מהטיפול בסטטינים מעלים שכיחות של ממאירות ולכן יש להמשיך ולטפל בחולים בהתאם להנחיות הקימות של האיגודים המקצועיים.

ביבליוגרפיה:

Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343-56.
Alsheikh-Ali AA, Trikalinos A, Kent DM, et al. Statins, low-density lipoprotein cholesterol, and risk of cancer. J Am Coll Cardiol 2008;2008;52:1141-7.
Steinberg D. Statin treatment does not cause cancer. J Am Coll Cardiol 2008;2008;52:1148-9.
Ben-Yehuda O, DeMaria AN. Low LDL-C levels and cancer. Reassuring but still not definitive. J Am Coll Cardiol 2008;2008;52:1150-1.
Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, et al. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. J Am Coll Cardiol 2007;50:409-18.
Tornbereg SA, Holm LE, Carstensen JM, et al. Cancer incidence and cancer mortality in relation to serum cholesterol. J Natl Cancer Inst 1989;81:1917-21.
Vitols S, Gahrton G, Bjorkholm M, et al. Hypocholesterolaemia in malignancy due to elevated low-density-lipoprotein-receptor activity in tumor cells: evidence from studies in patients with leukemia. Lancet 1985;2:1150-4.
Baignet C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials in statins. Lancet 2005;366:1267-78.