שנים רבות עסקו החוקרים בחיפוש אחר אמצעי יעיל למניעת מחלות לב באוכלוסיות בריאות לכאורה. הראשונים שאכן הצליחו היו יוזמי המחקר West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) , שמצאו שמתן פרבסטטין 40 מ"ג ליום בגברים סקוטים עם רמת כולסטרול גבוהה למשך 5 שנים ומעלה הצליחה להוריד סכנה לאירועי לב, כולל אוטם שריר הלב, הצורך בהתערבויות פולשניות כגון ניתוחי מעקפים וצנתר בלון אולם לגבי הורדה כללית בתמותה היה זה ממצא גבולי (1). אין ספק שהיה זה מחקר חלוצי במניעה ראשונית של מחלות לב ותוצאותיו פורסמו בעיתון היוקרתי NEJM ב 1995.
שלוש שנים אח"כ גוטו וחבריו (2) הראו ירידה של כ 33% בסכנה לאוטם ראשון ואישפוזים בשל תעוקת חזה בנשים וגברים בחיל האויר האמריקאי בטקסס עם רמת שומני דם "ממוצעת" (אך HDL יחסית נמוך) בכניסה למחקר. גוטו וחבריו הראו שמתן לובסטטין למשך 5 שנים מוריד היארעות של מחלת לב כלילית גם באוכלוסיה עם רמות ליפידים לא גבוהה. הממצאים היו כה מרשימים שמייד הזדרזתי והצעתי ספק בצחוק, ספק ברצינות למשרד הבריאות כאן להוסיף את הסטטינים למי השתיה (לפחות באופן פוטנציאלי לפי תוצאות של גוטו וחב' הרווח הנקי גבוה מאשר הכנסת פלואור למי השתיה)... כמובן שהמלצותי לא התקבלו ע"י הרשויות ועל כן פניתי לחיל האויר הישראלי שקיבל אותי בזרועות פתוחות. במשך שנים אחדות נתנו סטטינים לטייסים צעירים ובריאים ללא מחלות לב והצלחנו תוך זמן קצר להפחית ב 40% את הסכנה למוות ממחלות לב ב 10 שנים לפי פרמינגהם (3).
בשנת 2002 פורסם מחקר Heart Protection Study (HPS) (4). מחקר זה שנערך בממלכה הבריטית שלא מומן ע"י חברות תרופות, אלא ע"י ה British Heart Foundation, היה הגדול מבין המחקרים של "מניעה ראשונית" וכלל כ 20,000 מתנדבים בריאים עם רמות שומני דם "ממוצעות" ולא גבוהות, אולם גם חולים עם סיכון מוגבר למחלת לב כלילית (כגון אלה עם שבץ מוחי בעבר ותעוקת חזה). במחקר זה, מתן סימבסטטין 40 מ"ג ליום ל-6 שנים בממוצע הוריד תמותה ותחלואה קרדיווסקולרית וסכנה לשבץ מוחי באופן מרשים. עם זאת לא היה כל הבדל מבחינת תופעות הלוואי (עליה באנזים CPK או תפקודי כבד) בין המשתתפים שנטלו את הסטטין לעומת הפלצבו. עד כדי כך היו תוצאות המחקר מעודדות, שהחוקר האחראי כתב בסיכום העבודה ש"הסטטין הוא האספירין של העשור".
שנה אח"כ, ב 2005 פורסם מחקר Anglo Scandinavian Cardiac Outcome Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA) (5). מדובר במחקר למניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות, אולם נכללו במחקר כ- 10,000 נבדקים בעלת סיכון מוגבר למחלות לב, חולים עם יל"ד שטופלו ע"י תכשירים להורדת ל"ד (חוסמי סידן, חוסמי ביטא וחוסמי אנזים המהפך). מחצית אוכלוסית המחקר קיבלה טבליות אטורבסטטין 10 מ"ג ליום ומחצית פלצבו. המחקר הופסק טרם עת ע"י וועדת הבטיחות של המחקר כעבור כ 3 שנים בשל ירידה משמעותית של 36% באירועים של אוטם שריר הלב בקרב משתתפי המחקר שנטלו אטורבסטטין לעומת פלצבו.
בהמשך למחקרים הנ"ל פורסם השבוע בעיתון NEJM תוצאות מחקר JUPITER (6) ששמו המלא
Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin. מדובר במחקר רחב היקף שכלל כ 17,000 נבדקים בריאים, גברים ונשים, בריאים לכאורה, עם רמות LDL נמוכות מ 130 מ"ג% (חציון 108 מ"ג%), ללא יל"ד, ללא ערכי סוכר גבוהים אולם בעלי משקל גבוה באופן קל (חציון BMI 28). איפיין את כל הנבדקים רמות גבוהות של CRP. החולים קיבלו רוזובסטטין (קרסטור) 20 מ"ג ליום או פלצבו. LDL בחולים שטופלו ברוזובסטטין ירד בכ 50% ו CRP ב 37%. המחקר הסתיים טרם עת, כעבור חציון מעקב של 1.9 שנים בשל ירידה משמעותית (של 46%) באירועים קרדיווסקולרים כולל אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה מכל סיבה, בחולים שטופלו בסטטין לעומת הפלצבו כאשר לא נמצא הבדל בתופעות הלוואי בשתי הזרועות.
השימוש באלמנט הדלקתי CRP כקריטריון להתחלת טיפול עם סטטינים אינו חדש.
Ridker וחב' (שהם גם החוקרים הראשיים במחקר JUPITER ) הראו כבר בעבר באוכלוסית המשתתפים במחקר AFCAPS/TexCAPS , שהגורם המשפיע בהצלחת הטיפול בסטטינים כשרמות LDL נמוכות יחסית, הינו רמה גבוהה של CRP והופעת אירועים קרדיווסקולרים היתה ביחס הפוך לרמת CRP בנסיוב.
CRP הינו גורם עצמאי ובלתי תלוי לניבוי של אירועים קרדיוצרברווסקולרים וסטטינים הוכחו כמורידים רמתו בנסיוב כפי שאספירין עושה פעולה זו.
אם כן, נשאלת השאלה האם יש להרחיב את ההתוויות של מתן הסטטינים? או שמא יש לתת סטטין לכל חולה (או בריא) ?
השיקול אם לתת סטטין לכל אזרח במדינה נקבע לפי עלות/תועלת. בניתוח כלכלי של מחקר WOSCOPS הצליחו המחברים (7) להראות שמתן סטטין (במחקר זה נתנו פרבסטטין) לגברים ללא מחלת לב אולם עם רמה גבוהה של כולסטרול היה יעיל ביותר מבחינה כלכלית, גם כאשר מודדים עלויות במדינות שונות בעולם. לאחרונה נמצא שמתן סטטינים למניעה ראשונית של מחלות לב יעיל כלכלית בדומה למניעה שניונית (8). לגבי מחיר של רוזובסטטין – יתכן ומחירו הגבוה יחסית יצמצם, לפחות בישראל, את הרווח מעלות/תועלת של תכשיר זה בהשוואה לתכשירים אחרים בשוק.
לאור תוצאות כל המחקרים הנ"ל יתכן ויש מקום להרחיב את ההנחיות של האיגודים המקצועיים לאפשר מתן סטטינים למניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות גם לגברים ולנשים ללא מחלת לב מוכחת וללא רמות גבוהות של ליפידים. יתכן ולאור המחקרים הנ"ל עוד יהיה מקום לשקול שוב את שהצענו לפי עשור שנים להכניס את הסטטינים למי השתיה בישראל...
(*) ד"ר שכטר הוא קרדיולוג בכיר ומנהל היחידה למחקרים קליניים, מרכז הלב ע"ש לבייב, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב.
References
- Shephered J, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:130107.
- Downs JR, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22.
- Beigel R, et al/ Statin efficacy and safety for lipid modification in apparently healthy male military aircrew. Aviat Space Eviron Med 2005;76:857-60.
- Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
- Severe PS, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.
- Ridker PM, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.
- Caro J, et al. International economic analysis of primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in WOSCOPS. Eur Heart J 1999;20:263-8.
- Ward S, et al. A systematic review and economic evaluation of statins for the prevention of coronary events. Health Technol Assess 2007;11:1-160, iii-iv.