להרוג את השליח, כרפואה מותאמת אישית בעמילואידוזיס תורשתית/מאת ד''ר יעקב גולדשטיין, האיגוד הקרדיולוגי

עמילואידוזיס סיסטמית נובעת משקיעת חלבונים מעוותים ברקמה הבין תאית באיברים שונים וגורמים להפרעה תפקודית מתקדמת בזמן.

עד עתה זוהו כ 30 סוגים שונים של חלבונים, לרב פיברילריים אוטולוגיים, ביניהם:

•       כאלה המיוצרים בתאי פלסמה "קו יצור נוגדנים" כ AL Amyloidosis
•       או בכבד כטטרמר טרנסתירטין לא יציב המתפרק למונומרים בקיפול מופרע ומכונה ב ר"ת ATTR או sisTransthyretin Amyloido.

עמילוידוזיס של הלב מסוג ATTR- CM הנלווית לעיתים כחלק ממעורבות איברים אחרים,(בעיקר ניורופתיה פריפריאלית) נובעת משקיעת החלבון הפגום שנוצר

·         או ממוטציה פתוגנית תורשתית כ hereditary או ATTRh (כ 120 וריאנטים),

·         או כמופרע ספורדי, ללא מוטציה גנטית,  ב senile amyloidosis כ ATTRwt  (כ TTR wild type).

ביטויה הקליני  קרדיו מיופתיה רסטריקטיבית, מ

·         עיבוי הדרגתי של דופן החדר wall thickness ועלייה ניכרת בקשיחות stiffness ופגיעה בתפקוד דיאסטולי,

·         עד פגיעה סיסטולית עם עלייה הדרגתית תחילה בעיבור (strain ) האורכי הגלובלי ר"תGLS,  ובסמן NT- pro BNP, המהווים גם מדדים פרוגנוסטיים,

·         ולבסוף אי ספיקת לב  סיסטולית (ר"ת CHF ) מתקדמת, וללא טיפול תלוי מטרה (עד לאחרונה), שרידה המדווחת לאחר האבחון, נעה בין שנתיים לשש שנים.

נבחנות לאחרונה אפשרויות טיפול יותר ספציפי ב ATTR אם בעזרת השתלת כבד או:

·         בעזרת תרופה לייצוב ומניעת דיסוציאציה של טרנסתירטין (כזכור בעזרת tafamidis עם תוצאות מבטיחות),

·         או בעזרת מניעת  סינתזה של הטרנסתירטין הפגום בתאי הכבד (כאתר עיקרי), בעזרת פגיעה במנגנון שעתוק חלבון זה, על ידי antisense oligonucleotides או, דרך מנגנון RNA interference ר"ת RNAi, כאחד המנגנונים התאיים החשובים ביותר שהתגלו ב 20 השנים האחרונות.

גילוי מנגנון  RNAiהראה שיש לרנ"א כאלה המכונים siRNA או small interfering or silencing RNA (רנ"א התערבותי קצר, מפריע או משתיק, סוג של מולקולת RNA דו גדילי) גם תפקידים בקרתיים חשובים בתא, והם יכולים להשפיע על רמת הביטוי של גנים בכך שהם חותכים רנ"א שליח (ר"ת mRNA) ספציפי. השתקת הגן נגרמת על-ידי הרס ה-mRNA התואם לו, כך הוא מפריע לביטוי של הגן הספציפי עם רצף נוקליאוטידים משלים,  ומונע את שעתוקו לחלבון (השתקת גן הודות להרס השליח). החדרת מולקולות מהונדסות של siRNA, יתכן בעלת פוטנציאל להשתיק גנים שפעילים בגידולים סרטניים, או מחלות גנטיות, אם אכן ניתנת לביצוע, יעילה ונטולת תופעות לוואי חמורות, אימונולוגיות או אחרות.

ממחקר APOLLO  מחקר שלב 3, עלו נתונים מבטיחים אודות השפעות  Patisiran , תכשיר ניסיוני של siRNA (מהונדס מזערי כ lipid nanoparticle המאפשר מסירה תוך תאי הכבד המסנתזים את החלבון הספציפי) לטיפול בעמילואידוזיס תורשתי מסוג  hATTR במטופלים אמבולטוריים עם נויורופתיה.

המחקר הדגים שיפור תסמיני פולינוירופתיה ומגוון תוצאי קצה אחרים, עם פרופיל בטיחות וסבילות חיובי. הטיפול ב- Patisiran הוביל לירידה מהירה וממושכת ברמות  TTR בדם של מעל 80% בתוך יומיים של טיפול.

מטרת מחקר נוכחי:

להעריך באוכלוסייה שנבחרה מראש מתוך מחקר APOLLO , בה הודגמה מעורבות עמילואיד בלב, את השפעת הטיפול ב Patirisan על המבנה והתפקוד הלבבי.

שיטות:

מדגם המחקר המקורי כפול סמיות, כלל 225 מטופלים מ-44 אתרים ב-19 מדינות, אשר חולקו באקראי ביחס 2:1 לטיפול ב- Patisiran מבוקר פלסבו . ה Patisiran ניתן תוך הוריד, במינונים של 0.3 מ"ג/ק"ג כל שלושה שבועות, לאורך 18 חודשים. מתוך המחקר המקורי נבחרו מטופלים עם:

·         עובי דופן חדר שמאל ≥ 13 מ"מ ,

·         ללא יתר לחץ דם או מחלת מסתם אאורטלי, כך שלא תהיה סיבה אחרת לעיבוי.

מדדים קרדיאליים כנקודות קצה גישושיות (כ end points (exploratory במחקר,שהוגדרו מראש היו המדדים הפרוגנוסטיים שתוארו לעיל הכוללים GLS ו NT- pro BNP .

כמוכן הוערכו מדדים קרדיאליים, בכלל אוכלוסיית המחקר המקורי.

בוצע גם ניתוח תוצאים post hoc , משלב תוצא של אשפוז קרדיאלי ותמותה כוללת.

להמשך הסקירה באתר האיגוד הקרדיולוגי

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים