מחלת קרון היא מחלה דלקתית ממושכת, פוגעת בעיקר במעיים, אך גם בשרירים, בעצמות, בפרקים, בעור ובעיניים. שכיחות המחלה עלתה בהרבה בחצי השני של המאה העשרים. האבחנה מתבססת על ממצאים קליניים אופיינים ובמראה אופייני באנדוסקופיה, בהדמייה ובהיסטולוגיה. בביופסיה, התמונה האופיינית, דלקת עם יצירת גרנולומות בעובי דופן המעי. התמונה ההיסטולגית היא אשר תומכת בגורם חיידקי – אם כי שנים של חיפוש לגורם חיידקי, העלו חרס. התיאוריה השנייה היא סיבה אוטו-אימונית, בה משתתפים מנגנונים הומורליים וגם תאיים.
אין ספק שהמחלה משפחתית, אך טרם נמצא גן אחד שמוטציה בו תגרום למחלה. מה שידוע הוא כי פולימורפיזם בגן הקרוי Card 15 מגביר את הסיכוי לפתח את המחלה. ליתר דיוק, פולימורפיזם באַלֵל אחד של גן זה מגביר את הסיכוי לפתח את המחלה פי שנים עד ארבע, וכאשר הפולימורפיזם נמצא בשני גנים, הסיכון גדל פי ארבעים. פולימורפיזם בגן של Card 15 נמצא אצל 40% של חולי קרון, אך נמצא גם אצל 15% של האוכלוסייה הבריאה. החוקרים העלו את ההשערה שהפולימורפיזם בגן Card 15 מחליש את התגובה הדלקתית בגוף. כתוצאה מפגם בתגובה הדלקתית, חיידקים ותוכן נוסף של המעי אינם מושמדים כליל, אלא חודרים לדופן המעי ושם מחוללים דלקת גרנולומתותית ממושכת.
הנחה זו הובילה את החוקרים לבצע מספר בדיקות המודדות את יעילות התגובה הדלקתית בגוף. נבדקו חולים במחלה קרון שנמצאו בשלב לא פעיל של המחלה, ולא קבלו תרופות אימונוסופרסיביות בזמן המחקר. מכל חולה נלקחה ביופסיה מדופן הרקטום באזור שהיה נקי מסימני דלקת. ביופסיה שנייה נלקחה מאותו אזור כעבור שש שעות. שתי הביופסיות נבדקו בדיקה היסטולוגית לאחר צביעה לנויטרופילים ולאינטרלוקין -8.
ראשית ננסה להבין את ההיגיון מאחורי המחקר ומה היו התוצאות הניסויים
אם נכונה ההנחה כי במחלת קרון קיים דיכוי בתגובה הדלקתית, אז יש לצפות כי הדבר יתבטא בביופסיה השנייה. הרי הביופסיה השנייה נלקחה באזור של הראשונה ובו באזור חייבת להופיע תגובה דלקתית לביופסיה הראשונה. איך מודדים תגובה דלקתית ? מדד אחד הוא מספר הלויקוציטים ומדד נוסף הוא רמת איטרלוקין – 8, שהוא אחד הציטוקינים הדלקתיים. ואמנם, בניסיונות המתוארים כאן בביופסיה השנייה מהרקטום, מספר הלויקוציטים ומספר התאים שנצבעו חיובי לאיטרלוקין 8 היה קטן באופן משמעותי בחולי קרון מאשר בקבוצת הביקורת.
לפני שניגש לניסוי הבא, עלינו לדון ברקע התיאורטי. מה עושה הגן Card 15 ואיך הוא מתקשר לתגובה הדלקתית. Card 15 מקודד לחלבון Nod 2 . חלבון Nod2 מעורב בתגובה הדלקתית, כי הוא מתחבר לחומר muramyl dipeptide (MDP) והקומפלקס שנוצר עושה אינדוקציה של גנים המקודדים לציטוקינים דלקתיים.
בהקדמה למאמר זה הזכרנו שמחלת קרון, אינה מחלה של המעי בלבד אלה מתבטאת גם בעור, בעיניים ובמפרקים. לא בכדי הזכרנו זאת, אלא כדי להדגיש שמחלת קרון היא מחלה של כל הגוף, מחלה ססטאמית. לפיכך החוקרים בדקו גם התגובה הדלקתית בעור. החוקרים שפשפו את העור באזור קטן ושמו על העור המשופשף סינון רווי במי מלח, או באינטרלוקין 8 או ב MDP. לאחר שהות מה הוסר הנייר שהיה במגע עם העור, ורמת הציטוקינים בנייר הסינון נבדקה. התברר כי תנועת הנויטרופילים הייתה מדוכאת בכל חולי מחלת קרון. הוספת החומר המעורר דלקת, 'MDP לנייר הסינון, תיקנה את תנועת הלויקוציטים, כל עוד ולא היה להם הפולימורפיזם בגן Card 15. כי מוטציה בגן card 15 מונעת יצירה של החלבון Nod 2 הדרוש לתגובה הדלקתית. גם הוספת איטרלוקין 8 ןאינטרלוקין 1 בטא תיקנו את נדידת הכדוריות הלבנות.
מקור רוב האיטרלוקין 8 בגוף הוא המַקרופגים. כאשר החוקרים הפרידו מקרופגים מהדם ובדקו את הפרשת האנטרלוקין 8 התברר כי אכן אחר גירויים שונים דוגמת חשיפה ל tumor necrosis factor alpha הפרשת האנטרלוקין 8 מהמקרופגים מצומצמת אצל חולי מחלת קרון.
נסכם את המסקנות:- מחלת קרון הינה מחלה של כשל אימוני, והליקוי בעיקר בתגובה הדלקתית. נדידת הנויטרופילים חלשה בחולי מחלת קרון בהשוואה לאנשים בריאים וכן הפרשת אינטרלוקין 8 שהוא ציטוקין המעורר את התגובה הדלקתית ומופרש על ידי המונוציטים, לקויה. כתוצאה, תוכן המעי חודר לדופן המעי וגורם לדלקת כרונית וליצירת גרנולומות. התופעה משותפת לכל חולי קרון ואינה תלויה בפולימורפיזם Card 15. . נוכחות הפולימורפיזם מסוגלת להגביר את ביטוי המחלה. כאשר הגן Card 15 אינו פעיל, החלבון NOD 2 אינו מופרש. חלבון NOD 2 מגביר את התגובה הדלקתית ובהעדרו, יש לנו סיבה נוספת עבור הכשל האימוני של מחלת קרון.
Defective acute inflammation in Crohn's disease: clinical investigation
Marks DJB, Harboard MWN, MacAllister R et al.
Lancet 2006;367:668-78.
לשאלת ההשתלמות