Cystic Fibrosis

מאמרי מערכת

CF - מאמר אורח מאת פרופ' איתן כרם

23/02/2009

הקדמה

סיסטיק פיברוזיס (Cystic Fibrosis, או בקיצור CF) היא מחלה תורשתית שכיחה, המשפיעה על תנועת המלחים הטבעית שבגוף. סיסטיק פיברוזיס מאופיינת כמחלה רב מערכתית ותסמיניה המגוונים שונים בין חולה לחולה. המחלה עלולה להשפיע על מערכות רבות בגוף האדם, וביניהן מערכות הנשימה, העיכול, העור והפוריות. CF מאופיינת במהלך כרוני ומתקדם, כאשר חומרת המחלה הריאתית מכתיבה את איכות החיים ותוחלת החיים של הילד או הבוגר.

סיסטיק פיברוזיס היא מחלה תורשתית שאינה מדבקת והיא נגרמת כתוצאה מפגם בגן המצוי בכרומוזום מספר 7. גן זה מקדד לייצור חלבון האחראי על מעבר יוני כלור דרך תאי אפיתל המצפים את צינורות הגוף. ניתן לבדוק הימצאות הגן הפגום אצל הורים כחלק מייעוץ גנטי טרום לידתי ובאמצעות המידע המתקבל אפשר להעריך את סיכוייו של התינוק העתידי ללקות במחלה.

למרות שההתקדמות ברפואה המודרנית שיפרה את תוחלת ואיכות חייהם של חולי CF, עדיין לא נמצא פיתרון למחלה. רבים מהם מגיעים כיום לגיל המבוגר, מקימים משפחות והורים לילדים.

הטיפול ב-CF הוא מורכב ודורש גישת צוות נרחבת רב תחומית ומקיפה לכל מטופל בנפרד ולכן יש צורך בטיפול ומעקב קפדניים במרכזים יעודיים. מבנה זה מאפשר למשפחות לנצל את המיומנות של מאגר המומחים ולקדם את איכות ותוחלת החיים של החולים כל שנה ושנה.

אנו מאמינים שבעבודה של צוות רב מקצועי יכול כל אחד מחברי הצוות להגיע לרמה המקצועית הטובה ביותר וכך ניתן לתת את הטיפול הטוב ביותר למטופלים ולשמש כמשאב מלמד, מדריך, תומך, מלווה ומעודד למטופלים ולבני משפחותיהם.

כיצד נגרמת מחלת ה ?CF

זוהי מחלה תורשתית הנובעת מפגם נקודתי בכרומוזום מספר 7. הכרומוזומים מכילים מידע גנטי אשר נארז בצורת גנים ומידע זה הוא הקובע את כל תכונותיו של גופינו. הגן המסוים שנפגע במחלת הסיסטיק פיברוזיס אחראי על ייצור חלבון הקרוי Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator או בקיצור CFTR. חלבון ה CFTR הוא תעלה הממוקמת בקרום התא ודרכה עוברים יוני כלור (קרום התא הוא המעטפת המבדילה כל תא ותא בגופינו מסביבתו. מעטפת זו מגנה על התא בכך שאינה חדירה לחומרים רבים בתוכו או בסביבתו החיצונית, כך שנמנע מעבר חומרים בלתי רצוי). נוכחותו של החלבון CFTR הופכת את קרום התא לחדיר ליוני הכלור, אשר קודם לכן לא יכלו לעבור דרכו. יוני הכלור הם בעלי מטען שלילי וכדי לאזן את המטען השלילי יוצאים מן התא, דרך תעלות מיוחדות, יוני נתרן שהם בעלי מטען חשמלי חיובי. שילוב של נתרן וכלור נותן מלח בישול שסופח מים שיוצאים מן התא. הכלור והנתרן מווסתים הפרשה וספיגה של מים אל ומחוץ לתאים.

חשיבותו של החלבון CFTR

חלבון הCFTR אחראי על מעבר יוני כלור דרך תאי אפיתל המצפים את צינורות הגוף. במצבו הטבעי, חלבון ה CFTR יושב במעטפת של תאים ושולט דרך המעבר של יוני כלור פנימה אל תוכם והחוצה מהם על תנועת מים. כאשר הגן המקודד לחלבון נפגע, כפי שקורה בגופם של אנשי CF, נוצר חלבון פגום ומעבר יוני הכלור דרך קרום התא נפגע. ברוב המקרים הפגם בחלבון מביא לכך שקרום התא ייעדר נוכחות הCFTR לחלוטין.

המערכת שנפגעת בצורה החמורה ביותר בגין היעדר חלבון הCFTR היא מערכת הנשימה. מערכת הנשימה היא היחידה שאיננה מוגנת על ידי העור ויש לה מנגנוני הגנה יחודיים. תאי הסימפונות שהם צינורות המעבירים אויר אל ומן הריאות מצופים בריסיות מיקרוסקופיות Cillia)) המצויות בתוך שכבת מים. מעל שכבת המים נמצאת שכבת ריר המהווה מחסום פיסי לחדירה של גורמים מזהמים. בתוך שכבת המים מתרחשים תהליכים חשובים של מערכת ההגנה כולל הפרשה של נוגדנים אנטיביוטיקה טבעית ועוד. הריסים מניעות ליחה מעלה כלפי הפה, על מנת שתוכל לצאת החוצה מהגוף ע"י שיעול. בעת השיעול תסולק הליחה יחד עם החיידקים שספחה אליה. בCF ישנה ירידה בכמות המים בשכבה זו והיא נעשית צמיגה יותר והדבר גורם לירידה ניכרת בתפקודן של הריסיות וביכולת ההגנה של מערכת הנשימה. כתוצאה מכך חיידקים, וירוסים וגורמים מזהמים אחרים מתרבים וגורמים לדלקת מקומית. הריסים אינם יכולים לסלק אותם. מנגנוני ההגנה האחרים של הגוף מפרישים חומרים המיועדים לפגוע בחיידקים הפולשים אך פוגעים ללא אבחנה גם בתאי מערכת הנשימה ומתפתח תהליך שנקרא דלקת. חוסר היכולת לסלק את החיידקים גורם לכך שהדלקת נעשית כרונית והנזק המקומי מתקדם ומתרחב.

התוצאה הסופית שתיתכן ללא טיפול היא הרס של מערכת הנשימה תוך איבוד הדרגתי של התפקוד הנשימתי עד להתפתחות אי ספיקה נשימתית.

איבר נוסף שנפגע בחסר של CFTR הוא הלבלב. הלבלב הוא איבר המפריש אנזימי עיכול רבים, העוזרים למערכת העיכול לפרק את המזון אותו אנו אוכלים ולהשתמש בו להזנת גופנו. הלבלב מפריש את האנזימים לינוריות מיקרוסקופיות הנאספות לינורות גדולים יותר המתאחדים לצינור הלבלב המתחבר למעי שם מצוי המזון אותו יפרקו. האנזימים מופרשים מומסים בתוך נוזל הזורם בצינורות הלבלב. נוזל זה נוצר על ידי הפרשת מים במנגנון שמווסת דרך הפרשת יוני הכלור דרך תעלת ה CFTR.

כאשר פעילות ה CFTR פגועה יוני הכלור לא יכולים לצאת מתאי הלבלב תהיה ירידה בהפרשת המים. הנוזל בצינורות נעשה סמיך וצמיג מאוד דבר המביא לחסימתם של צינורות ההובלה שבלבלב.. אנזימי הלבלב ממשיכים להיות מופרשים, הלחץ בצינורות עולה עד שהם מתפוצצים. תוכן הצינור המכיל מיצי עיכול נשפך לתוך הלבלב וגורם להרס של הלבלב.

הלבלב אחראי גם על הפרשת האינסולין במנגנון אחר. עם התקדמות הרס הלבלב בגילאים המתקדמים יותר נהרסים גם תאי ביתא מפרישי האינסולין - דבר העלול להוביל לסוכרת. מלבד בעיית החסר באינסולין, עלולים בעלי CF לפתח עם הזמן מעין עמידות לו. במצב שכזה משתמש הגוף בכמויות האינסולין הקיימות בצורה יעילה פחות ובעקבותיה יכולה להופיע אי סבילות לסוכר ואף סוכרת ממש. יש לציין כי באנשי CF המעבר ממצב תקין למצב של סוכרת הינו המשכי ודו כיווני. מחלת הסוכרת נפוצה יותר אצל חולי סיסטיק פיברוזיס מאשר בקרב האוכלוסייה הכללית. סוכרת משמעותית מבחינה קלינית מופיעה רק אצל כ-10% מבעלי סיסטיק פיברוזיס והגיל הממוצע להופעתה הוא בין 18 ל-21 שנים. סוכרת שמקורה בסיסטיק פיברוזיס קרויה CFRD והטיפול בה שונה מהטיפול בסוכרת נעורים או בסוכרת מבוגרים רגילה.

מאחר ואנזימי העיכול לא מגיעים למעי, הוא מתקשה לפרק את המזון למרכיביו המזינים, והדבר מוביל להפרעה קשה בספיגה בעיקר של שומנים אך בהמשך גם של חלבונים ופחמימות והתפתחות של תת תזונה המתבטאת במשקל ירוד וגדילה איטית. בכ 80% מחולי CF גורמת החסימה של צינורות הלבלב לחוסר ספיגה של שומנים, חלבונים וויטמינים שונים. ב 10-20% מהיילודים בעלי CF מופיעה חסימת מעיים כבר בחיים העובריים (Meconium Ileus), והדבר עשוי להיות ביטוי ראשוני למחלה בקרב תינוקות שזה עתה נולדו שאינם מעבירים את הצואה הראשונה הנקראת מקוניום.

חסימת צינורות הובלה אינה אופיינית ללבלב בלבד. במקרים נדירים עלולות הפרשות צמיגות להביא לסתימת הצינוריות המנקזות את נוזל המרה מהכבד לדרכי המרה והדבר עלול לגרום להפרעות בתפקוד הכבד. בחלק מן המקרים עלולה ההפרעה להתפתח לדלקת בכבד ובכ 4-7% מהחולים אף לשחמת הכבד. בנוסף, ידועה שכיחות גבוהה של אבנים בדרכי המרה בצעירים החולים ב CF.

בבלוטות הזיעה מביא היעדר החלבון להפרשת זיעה מרוכזת ומלוחה במיוחד. במצב בו CFTR פגום, נפגע מעבר (ספיגת) יוני הכלור בחזרה מנוזל הזיעה אל הגוף. בעקבות כך נפגע גם מעבר יוני הנתרן, וכתוצאה מכך הזיעה המופרשת אל פני העור הופכת מלוחה עד פי 5 מאשר במצב רגיל. מצב לא תקין זה משמעו איבוד מאסיבי של מלחים. בתקופה של הזעה רבה (למשל מזג אוויר חם) אובדן המלחים הרב עשוי לערער את המאזן שבדם, ובמקרים חמורים הדבר עשוי לגרום לעייפות, חולשה, כאבי בטן והתכווצויות שרירים. מעבר מלחים מלווה במעבר מים, ובעקבות הפרשת המלחים המאסיבית קיימת בCF הסכנה לאיבוד מוגבר של נוזלים (ומלחים) עד למצב של התייבשות. לעיתים ההתייבשות הינה ביטוי ראשון למחלה.

גנטיקה

סיסטיק פיברוזיס היא מחלה תורשתית רצסיבית והיא אינה מדבקת.

מה זה בעצם אומר?

לכל אחד מאיתנו יש 46 כרומוזומים הערוכים ב23 זוגות. בכל עמדה מבין 23 העמדות ישנם שני כרומוזומים שירשנו מהורינו-אחד מהאם ואחד מהאב. סיסטיק פיברוזיס היא מחלה תורשתית, שהגורם לה הוא פגם באחד הגנים המרכיבים את הכרומוזומים. במקרה זה המדובר בפגם בגן המהווה חלק מהכרומוזום המצוי בעמדה מספר 7. המחלה היא רצסיבית, כלומר, על מנת שהילד יחלה במחלה צריך שכל הורה יוריש לו כרומוזום בעל פגם, וכך יהיו לילד שני כרומוזומים הנושאים את הפגם. אם הורה אחד יוריש כרומוזום 7 פגום ואילו השני יוריש כרומוזום 7 תקין-הילד לא יחלה, אלא יהיה נשא של הגן הפגום כמו ההורה. נשאות זו לא תתבטא בגופו בשום שלב בחייו (וללא בדיקה גנטית הוא גם לעולם לא ידע על נשאותו), אך בעתיד ייתכן ופרט זה יוריש את הכרומוזום נושא הפגם לצאצאיו, ובמידה ובן/בת זוגו יורישו גם הם כרומוזום פגום-הצאצא שייוולד יהיה חולה CF. אם שני ההורים יורישו כרומוזומים תקינים-הילד לא יחלה.

במילים אחרות - סיסטיק פיברוזיס מתפתחת רק בתנאי שלאדם מסוים יש שני עותקים של כרומוזום 7 בעל הפגם.

הסיכון שלשני הורים נשאי הגן הפגום יוולד תינוק/ת החולה במחלה הוא 25% בכל הריון.

במידה ואחד ההורים חולה במחלה ואילו ההורה השני נושא את הגן הפגום-הסיכון ללידת ילד חולה הינו 50%.

במידה ואחד ההורים אינו נושא את הגן למחלה כל הילדים ייוולדו בריאים.

שכיחות:

סיסטיק פיברוזיס היא המחלה התורשתית השכיחה ביותר בעולם המערבי, והיא שכיחה בעיקר בקרב האוכלוסייה הלבנה. השכיחות בישראל משתנה בהתאם למוצא אם כי כהכללה היא נעה סביב 1:5000 לידות חי. שכיחות זו דומה ביהודים ובערבים (לשם השוואה-השכיחות בארה"ב ובמערב אירופה היא 1:2500 לידות חי, כלומר כפולה מזו שבישראל). בקרב היהודים משתנה שכיחות המחלה רבות בין העדות השונות. להלן פירוט השכיחות לפי המוצאים השונים: 1:2400 יוון /בולגריה, 1:2700 גרוזיה/לוב, 1:3300 אשכנז, 1:4300 תורכיה, 1:5000 טוניס, 1:8800 מצרים/תימן, 1:15000 מרוקו, 1:32000 עיראק, 1:39000 איראן.

בדיקות:

בדיקות גנטיות להורים: ניתן לערוך מבחן גנטי להוריי התינוק, עוד בטרם לידתו. בהתאם לתוצאות הבדיקה ניתן לחשב את סיכוייו של התינוק שייוולד להיות חולה בCF, נשא (ללא כל סימפטומים) של המחלה או בריא לחלוטין. חשוב לזכור כי הבדיקה אינה מדויקת בכל מאת האחוזים. כיום ידועים בערך 1300 פגמים גנטיים העשויים להוביל למחלת הסיסטיק פיברוזיס, וחשוב לזכור שהמבחן הגנטי בודק רק את הפגמים הנפוצים ביותר. הסתבר כי לכל עדה בארץ יש מספר מוטציות שכיחות יותר המאפיינות אותה. מסיבה זו בדיקת הנשאות הגנטית מוצעת כיום לפי המוצא העדתי. כאמור, הבדיקה אינה מדויקת לגמרי, ולכן גם אם תוצאותיה שוללות נשאות של הגן הפגום, עדיין ישנו סיכוי קטן מאוד שלא כך הדבר. (לפרטים נוספים ראה הפרק "הגנטיקה של המחלה").

במידה ומתברר כי שני בני הזוג הם נשאים של גן הCF הפגום, ניתן לערוך לעובר בדיקות טרום לידתיות.

בדיקות טרום לידתיות לעובר: במידה וקיים החשד, ניתן לקבוע בוודאות כבר בהריון אם העובר בריא או חולה. הבדיקות הטרום לידתיות המוצעות הן בדיקת סיסי השלייה (בשבוע 10-11 להריון), או בדיקת מי השפיר (בשבוע 16-20 להריון).

תבחין זיעה (Sweat Test): הבדיקה לגילוי סיסטיק פיברוזיס. אצל חולי CF מופרשת זיעה המלוחה פי 5 מאשר במצב נורמאלי. בדיקת תבחין הזיעה הינה בדיקה מהימנה הבוחנת את רמת המליחות של זיעת המטופל. את הבדיקה ניתן לערוך בכל גיל והיא פשוטה ואינה כרוכה בכאב או באי נוחות, אם כי בפעוטות (עד גיל חודש) קורה לעיתים קרובות שהזיעה מלוחה מסיבות שאינן קשורות לסיסטיק פיברוזיס, או שהפעוטות עצמם אינם מייצרים זיעה בכמות מספקת, ועל כן התוצאות אינן בהכרח מהימנות בקבוצת גיל זו. על כל פנים, רמות מלח גבוהות בזיעתו של הנבדק מעידות שהוא חולה במחלה.

Newborn Screeningסריקת ילודים: שיטה זו מאפשרת אבחון מוקדם ביותר של התינוק ובמידה ונמצא חולה מאפשרת גם התחלה במתן טיפולים בגיל מוקדם. התחלת הטיפול בשלב מוקדם של המחלה יאפשר התפתחות גופנית ושכלית טובה יותר של התינוק, תפקוד טוב יותר של ריאותיו וכמו כן תוחלת חיים גבוהה יותר. הבדיקה אינה חד משמעית, אם כי תוצאותיה עשויות להוביל לעריכת בדיקות נוספות לאישוש או שלילת סיסטיק פיברוזיס. הבדיקה איננה מבוצעת בארץ

סימפטומים ותוחלת חיים:

הסימפטומים של CF יכולים להופיע בכל גיל אולם במרבית בעלי CF הסימנים הראשונים למחלה מתבטאים בחודשים הראשונים לחיים והמחלה מאובחנת לפני גיל שנה. הסימפטומים עשויים להשתנות מאדם אחד לאחר בחומרתם ובאופיים, אם כי ישנם כמה תסמינים שכיחים במיוחד:

שיעול כרוני, תדיר ומתמשך. לעיתים מלווה בליחה.
זיהומים כרוניים בריאות, כמו למשל דלקת ריאות או ברונכיטיס.
קוצר נשימה. צפצופים בריאות.
הפרשת זיעה מלוחה מהרגיל.
תת ספיגה של מרכיבי המזון השונים.
בעיות בגדילה ועליה במשקל (על אף תיאבון בריא ותזונה נכונה).
חסימות מעיים בתינוקות.
מתן צואה רבה, שמנונית ובעלת ריח רע.
חוסר פוריות בקרב 98% מהזכרים, בעקבות חסימה של צינור מוביל הזרע (הנשים לרוב אינן סובלות מבעיות בפוריות).

למרות שהמחלה קיימת כבר כשהתינוק נולד, לרוב הסימפטומים אינם נראים לעין מיד לאחר הלידה, ולעיתים לוקח להם זמן להתפתח. הרופא אמור לחשוד שתינוק חולה בסיסטיק פיברוזיס אם הוא משתעל רבות, וסובל מזיהומים רבים בריאותיו. -20%10% מילדי סיסטיק פיברוזיס מאובחנים כחולים כבר בזמן הלידה, וזאת בעקבות חסימת מעיים מולדת.

תוחלת החיים של אנשי סיסטיק פיברוזיס עולה עם השנים בצורה ניכרת. בשנות ה40, כאשר תוארה המחלה לראשונה, מרבית הילדים נפטרו עוד בטרם מלאה להם שנת חייהם הראשונה. כיום 50% מהחולים הם מבוגרים ומחקרים מעידים כי וסיכוייהם של תינוקות הנולדים בתקופתנו כיום לעבור את גיל ה40 הינם למעלה מ80%. הטיפולים הניתנים לאנשי CF מטפלים בבעיות השונות הנגרמות על ידי המחלה והם חיוניים לשמירה על חייהם ולהארכת תוחלת החיים. חשוב שהטיפול לו יזכה המטופל יינתן במרכז מקצועי ובעל התמחות במחלת הCF. מחקרים רבים הראו באופן חד משמעי שחולים שטופלו במרכז המתמחה במחלה (מרכז המטפל בלפחות 50 חולים) היו במצב בריאותי טוב בהרבה והייתה עליה משמעותית בתוחלת החיים בהשוואה לחולים שטופלו על ידי רופאים במרפאה או במרכז קטן.

עם התפתחות טיפולים למניעת הסיבוכים ממערכות אחרות נותרה מחלת הריאות הגורם העיקרי לתחלואה ולתמותה בקרב אנשי C.F.

עקרונות הטיפול בסיסטיק פיברוזיס

עד לזמן כתיבת שורות אלו לא נמצא טיפול המרפא את הפגם הגנטי, ולכן הטיפול ומיועד לטפל בבעיות השונות הנגרמות על ידי המחלה.

הטיפול חייב להינתן במרכז המתמחה בטיפול במחלה. כל חולה חייב להיות מופנה לטיפול במרכז המתמחה ב CF. מחקרים רבים הראו באופן חד משמעי שחולים שטופלו במרכז המתמחה במחלה (מרכז המטפל בלפחות 50 חולים) היו במצב בריאותי הרבה יותר טוב והייתה עליה משמעותית בתוחלת החיים בהשוואה לחולים שטופלו על ידי רופאים במרפאה או במרכז קטן. כמו כן הראו שחולים המגיעים לביקורים סדירים של לפחות אחת ל 1-3 חודשים מצבם טוב יותר מאשר אלו שאינם מגיעים באופן מסודר למעקב. הטיפול במרכז המומחה ב CF ניתן על ידי צוות רב תחומי הכולל בנוסף לרופאים מומחים במחלות ריאות גם רופאים מומחים במחלות עיכול ותזונה, תזונאי\ת, פיסיותרפיסט\ית, עובד\ת סוציאלי\ת ופסיכולוג\ית. את הטיפול מרכזת האחות האחראית. בביקור החודשי נמדדים המשקל והגובה, תפקודי הריאה, נעשית הערכה תזונתית, נלקחת תרבית ליחה, נעשות בדיקות דם, צילום חזה ואולטרה סאונד של הבטן. בדיקות אלו חיוניות להערכת מצב החולים, וברגע שיש סטייה מהערכים שהיו בביקור הקודם ננקטות הפעולות הדרושות לטיפול וחזרה למצב הבסיסי.

עם התפתחות טיפולים למניעת הסבוכים ממערכות אחרות נותרה מחלת הריאות הגורם העיקרי לתחלואה ולתמותה בקרב חולי C.F.

מהות הטיפול ב CF:

טיפולי פיסיותרפיה לעידוד ניקוז ההפרשות בדרכי הנשימה. טיפול כזה מתבצע יום יום לפחות פעם אחת ביום ובמקרים הקשים אף יותר מפעם ביום במשך כ 45 דקות. פיסיותרפיה נשימתית מתבצעת בעזרת פיסיותרפיסט מומחה או מי שאומן לכך. בטיפול זה מבצעים תרגילים שנועדו לשחרר את הליחה הצמיגה שנדבקת לדופן הסמפונות ולאפשר לה להגיע לקנה הנשימה ולהשתעל החוצה. טיפולים אלו נעשים לעתים באמצעות מכשירי עזר הגורמים לרעד של בית החזה ובכך לשחרור הליחה.

משלב אבחון המחלה יש להתחיל מיד בטיפול הפיזיותרפי שמיועד לעזור בפנוי ההפרשות מדרכי הנשימה. הטיפול מותאם באופן אישי על ידי פיזיותרפיסט המאומן בשיטות הפיסיותרפיה על פי גיל, חומרת המחלה, שינויים מבניים בבית החזה וכ"ו. הטיפול צריך להתגבר על הכיח הצמיג שגורם לחסימה מכאנית של דרכי האוויר ולמנוע זיהומים חריפים וכרוניים הגורמים להרס של רקמת הריאה, מצב שכשלעמו יגביר את יצור הכיח.

מחלת ראות חסימתית כרונית ועבודת נשימה מאומצת יגרמו במשך הזמן לשינויים בבית החזה. השינויים יכללו: פגיעה במבנה השלד, חוסר איזון באורך השרירים, ופגיעה בטווח התנועה התקין של המפרקים. התוצאה שתתקבל הינה בית חזה בצורת חבית וכיפוף קדמי של עמוד השדרה
החזי. בשלב הבא ישפיע הקיבוע של בית החזה על יכולת התפשטות הראות ולהיווצרות סקוליוזיס, קיפוזיס או שניהם.

טכניקות הטיפול הנשימתי

Conventional Physiotherapy - שיטה זו כוללת את טכניקות הניקוז התנוחתי וההקשה על בית החזה. השיטה זו היוותה את הטיפול העיקרי בפיזיותרפיה הנשימתית. העיקרון שמאחורי שיטה זו הוא שהמטופל שוכב בתנוחה המאפשרת לכוח הכובד לעזור בניקוז ההפרשות מדרכי האוויר הקטנים דרך הסמפונות הגדולים ומהם לקנה. תנוחות הניקוז מבוססות על האנטומיה של עץ הסמפונות. חלק מהתנוחות מבוצעות כשבית החזה בשיפוע שלילי.

לאחרונה נמצא ששכיבה בשיפוע שלילי אצל חולי CF עלולה להגביר מעבר של חומצה מהקיבה לוושט ולכן הומלץ שלא לבצע את השיפוע השלילי עד לברור מקיף של קיום או שלילת תופעה זו אצל המטופל.

CLAPPING הקשה על בית החזה – מאחר והליחה בחולי CF צמיגה מאוד היא נדבקת לדפנות הסמפונות וקשה מאוד לשחרר אותה מהדופן. ההנחה היא שבאמצעות הקשה על בית החזה, הדיות ההקשה עוברת את בית החזה, מרטיטה את כלי הנשימה ועוזרת בשחרור הליחה.
תנועת ההקשה מתבצעת משורש כף יד המטפל כשכף היד קמורה. ההקשה תינתן על הצלעות על פי תנוחת הניקוז שבה נמצא המטופל.

ויבראציות בנשיפה – המטפל מרעיד את ידיו בזמן הנשימה ויוצר תנודתיות של דפנות הסמפונות. הויבראציות ניתנות לכל אורך הנשיפה. כיוון הויבראציות הוא כלפי בית החזה בכל אחת מתנוחות הניקוז כשהן מבוצעות תוך הפעלת לחץ על בית החזה.
פותחו מכשירים שמייצרים תנודות של אויר, שיוצרות ויברציות המועברות לתוך הסמפונות ומרעידות את הדפנות. מטרת הויברציות היא לשחרר את הריר הצמיג שנדבק לדפנות הסמפונות. לאחרונה יוצר מכשיר בצורה של אפודה שרוטט ומרעיד את בית החזה מבחוץ.

Breathing Technique Active Cycle – גם טכניקה זו משמשת להזזת כיח מדפנות הסמפונות. הטכניקה כוללת נשימות מבוקרות בנפח רגיל המפעילות יותר את הסרעפת ונקראות לכן נשימות בטן, תוך שימוש בבית החזה התחתון והרפיה של בית החזה העליון.

ישנן תרופות שנועדו להורדת צמיגות הליחה. PULMOZYME היא אנזים המפרק DNA. מחקרים רבים הראו שבליחה של חוליCF יש כמות גדולה של DNA וזאת כתוצאה מהרס של תאים ושחרור ה DNA מהגרעיני התאים.DNA מגביר בצורה מאוד משמעותית את הצמיגות של הליחה. טיפול זה ניתן באינהלציה פעם אחת ביום.

תרופה אחרת הניתנת באינהלציה היא סליין היפרטוני. אלו הם מים פיסיולוגיים בריכוז של מלחים הגבוה מהריכוז במתאים. ריכוז המלח הגבוה גורם למים לצאת מהתאים ומעשיר את שכבת המים המצפה את מערכת הנשימה ובכך משפר את פינוי הליחה. טיפול זה יש לעשות מספר פעמים ביום משום שהוא בעל משך פעולה קצר.

העשרה תזונתית

ללא התערבות מיוחדת רוב חולי סיסטיק פיברוזיס יפתחו תת תזונה. תת התזונה נובעת ממספר גורמים: אי ספיקת לבלב – 85% מחולי ה CF סובלים מאי ספיקת לבלב. הלבלב, בלוטה האחראית על יצור והפרשה של אנזימים למעי הדק. האנזימים מפרקם את המזון לחלקיקים קטנים ומאפשרים את ספיגתו. בחולי CF נוזלי הלבלב סמיכים וצמיגים וסותמים את צינוריות המובילות את מיצי הלבלב למעי. נוכחות מזון במעי מעודדת יצירה והפרשה של אנזימים נוספים המופרשים לצינורות הסתומים. כתוצאה מכך עולה הלחץ בצינורות, דופנם נפגעת והאנזימים משתחררים בתוך רקמת הלבלב והורסים את הבלוטה. התוצאה היא חוסר אנזימי לבלב במעי ופגיעה קשה בספיגת המזון.

איבוד של קלוריות כתוצאה מדלקת כרונית בריאות ומאמץ נשימתי מוגבר - במערכת הנשימה כתוצאה מפגיעה בפנוי הליחה מצטברות מושבות של חיידקים וכתגובה לכך מפעיל הגוף את מערכות ההגנה שלו בתהליך הנקרא דלקת. בשל אי יכולת לפנות את החיידקים מערכות ההגנה לא מצליחות להרחיק את החיידקים והתהליך הדלקתי נמשך ללא סוף. תהליך זה צורך הרבה אנרגיה. הפגיעה בדרכי הנשימה, הצרות הסמפונות ופגיעה באלסטיות הריאות מגבירים את המאמץ הכרוך בנשימה וכתוצאה מכך עליה בצריכה הקלורית. ההמלצה היא כי חולי CF יאכלו 150% - 120% מהכמות הקלורית המומלצת לבני גילם.

חוסר תיאבון – דלקת כרונית במערכת הנשימה, קושי בנשימה, שיעול רב, גורמים לחוסר תיאבון. בנוסף לכך חלק מהחולים שחווה בינקותו כאבי בטן ושלשולים עד לאבחנה נותר עם חוויה שלילית הקשורה באכילה, וכתוצאה מכך מתפתחת אנורקסיה.

הקאות – התקפי השיעול גורמים לעליה בלחץ בבטן והקאה באם השיעול מופיע על קיבה מליאה. בנוסף לכך המאמץ הנשימתי גורם לעליה בלחץ על הבטן ותחושת שובע מוקדמת.

כך שתת התזונה נגרמת מאבוד קלורי במעי ובהקאה, תיאבון מופחת וזאת מול צורך במתן קלוריות במידה הגבוהה מהכמות שילד בריא צריך לאכול.

הוכח כי החולים המצויים במצב תזונתי טוב סובלים פחות מהידרדרות במחלה הריאתית וכן מתמודדים טוב יותר עם התלקחות המחלה הריאתית.

הטיפול התזונתי במחלת סיסטיק פיברוזיס מורכב ממספר חלקים :

תזונה עתירת קלוריות ושומן.
תוספת אנזימי לבלב בחולים עם תת ספיגה של הלבלב.
תוספת ויטמינים.
תוספת מלח.

מהם אנזימים ?

אנזימים הם חלבונים פעילים אשר מאפשרים או מזרזים פעולות שונות בגוף. האנזימים במערכת העיכול אחראים על פירוק אבות המזון ליחידות הבסיס שלהם, זהו למעשה תהליך העיכול. אבות המזון - שומנים, חלבונים, ופחמימות נמצאים בדרך כלל במזון בצורה מורכבת שאיננה מאפשרת ספיגה שלהם דרך דופן המעי. רק לאחר שאבות המזון עברו פירוק תיתכן הספיגה שלהם במעי הדק.
האנזימים מופרשים מהלבלב; במחלת סיסטיק פיברוזיס הלבלב נפגע ומאבד את יכולתו להפריש אנזימים ולכן על החולים לקחת כדורים שמכילים אנזימים כדי לעכל את מזונם.

קיימים מזונות בהם אין צורך לקחת אנזימים - סוכר, פירות, סוכריות שעשויות רק מסוכר, ומיצים. מזונות אלו מכילים סוכר פשוט בעיקר ולכן אין צורך בתהליכי עיכול כדי שיספגו.
לכל שאר המזונות יש צורך לקחת אנזימים. כמות האנזימים שיש לקחת נקבעת על פי כמות השומן במזון וזאת מפני ששומן הוא המרכיב הקשה ביותר לעיכול- פירוק.

כאשר חולה CF ללא הפרשה תקינה של אנזימים מהלבלב ( pancreatic insufficient) אינו לוקח תוספת אנזימים לארוחות המכילות מזונות מורכבים לא יתעכל המזון וכתוצאה מכך יגיע מזון לא מעוכל אל המעי הגס ויצא בצואה. התופעה הבולטת ביותר היא תת ספיגה של שומן שמגיע אל הצואה וגורם לצואה שומנית-. Steatorrhea כאשר יש צואה שומנית התופעות הקליניות הנפוצות הן - כאבי בטן,
גזים, שלשולים- יציאות רכות ותכופות, יציאות בהירות בעלות ריח חריף ואופייני. לעיתים ניתן גם לראות שומן צף בשירותים לאחר הורדת מים. כתוצאה מתת ספיגה של שומנים מתרחשת גם תת ספיגה של ויטמינים ורכיבי מזון אחרים אשר "נסחבים" עם השומן אל המעי הגס ומופרשים.

תכשירי האנזימים מכילים את קבוצות אנזימי הלבלב - ליפאז, עמילאז ופרוטאז אשר מפרקים - שומנים, פחמימות וחלבונים בתריסריון. הליפאזות מפרקים שומנים לגליצרול + חומצות שומן, פרוטאזות מפרקים חלבונים לתמיסות חלבוניות מפורקות וחומצות אמינו, והעמילאזות מפרקות עמילן לדקסטרינים וסוכרים פשוטים.

הטיפול התזונתי מבוסס על כלכלה עשירה בשומן וקלוריות, וכן תוספות של ויטמינים.

שומן הוא אב המזון העשיר ביותר בקלוריות -9 קק"ל לגרם אחד של שומן. הוא גם מרכיב המזון שזקוק לפירוק אנזימטי יסודי על מנת להיספג כיאות. על מנת לקבל מספיק קלוריות בתזונה ההמלצה לחולי CF כיום היא לצרוך כ-%40-50 מסך הקלוריות משומן. במקביל צריך מספיק אנזימים לאפשר ספיגה וניצול מרבי של השומן.
לעיתים לא מסוגלים חולי CF להגיע לכמות הקלוריות היומית על ידי אוכל ביתי רגיל ואז הם נזקקים לתוספים תזונתיים. את התוספים ניתן גם לשתות וגם לקבל דרך גסטרוסטום- צינור המוחדר דרך דופן קיר הבטן ישירות אל הקיבה ודרכו ניתן להכניס אוכל נוזלי.
לא כל החולים זקוקים להחדרת גסטרוסטום , נזקקים לכך בעיקר חולים אשר אינם יכולים לאכול/לשתות מספיק במשך היום ובאמצעות הגסטרוסטום מקבלים השלמה קלורית במהלך הלילה.

ניתן לחלק את הויטמינים לשתי קבוצות - מסיסי מים ( כגון ויטמין C וקבוצת ויטמיני B) ומסיסים בשומן A,D,E,K. הויטמינים מסיסי השומן נספגים בצורה הטובה ביותר בנוכחות שומן
במזון ובנוכחות אנזימי לבלב. לכן בחולי CF עם חוסר בהפרשת אנזימי לבלב קיימת בעיה בספיגת ויטמינים מסיסי שומן. פותחו לאחרונה תכשירי ויטמינים ADEK המסיסים במים. לכן יש לקחת את הויטמינים יחד עם המזון ועם אנזימים כדי להגביר את ספיגתם. ללא מתן תוספי הויטמינים יתפתחו סימני חסר של ויטמינים אלו.

ויטמין - A מצוי במזונות המכילים שומן ממקורות של בעלי חיים - כבד, חלב, וביצים. תפקידו העיקרי הוא במערכת הראייה, גדילה, התפתחות עצם, התפתחות ושמירה על רקמות ציפוי של איברים, תהליכים הקשורים במערכת החיסון ורבייה. בנוסף לכך ויטמין A הוא חומר נוגד חמצון (אנטי אוקסידנט). בתהליכים דלקתיים ישנו שחרור חומרים מחמצנים הגורמים לפגיעה ברקמות. לחומרים הקרויים אנטיאוקסידנטים (כגון ויטמין A) יש תפקיד בהגנה מפני תגובות חמצון אלו.
נמצא שרמתו של ויטמין A יורדת במידה ניכרת בזמן זיהומים במערכת הנשימה. מאחר ובחולי CF זיהומים ודלקות במערכת הנשימה מתפתחים לעיתים קרובות וחלקם אף עובר לשלב כרוני, רמות ויטמין A בדם נמוכות לעיתים קרובות למרות מתן תוספת שלו בתזונה.

Beta-carotene - בטא-קרוטן הוא חומר מוצא לוויטמין .A הוא מצוי בפירות וירקות כתומים ואדומים, מסיס בשומן ולכן נספג בצורה יעילה יותר בארוחות שומניות. מלבד תפקידו כחומר מוצא לוויטמין A בטא- קרוטן הוא אנטי-אוקסידנט פעיל ביותר ועוזר במלחמה כנגד דלקות ריאה.

ויטמין - E מצוי בהרבה מזונות המכילים שומן כגון - שמן נבט חיטה ושמנים אחרים כמו שמן תירס, שמן סויה, שמן חמניות, שקדים, חלב ועוד. ויטמין E הוא אנטיאוקסידנט ובעיקר מגן על
ממברנות תאים מפני חמצון. לעיתים קרובות נמצא חוסר בוויטמין E כבר בשלב מוקדם של המחלה אשר ניתן לתיקון באמצעות תוספת ויטמין E עם אנזימי לבלב.

ויטמין - D ויטמין אשר מסייע בבניית עצם, בעל תפקיד במערכת החיסון, ובהפרשת אינסולין. ויטמין D מצוי בכמות גדולה בשמן כבד דג קוד, ובדגי - ים - סרדינים, סלמון, טונה, מקרל.
ניתן על ידי חשיפה לשמש ( 10-15 דקות ביום) לייצר בגוף את הצורה הפעילה של הוויטמין .

ויטמין - K מהווה חלק בתהליכי קרישת הדם. מצוי בירקות ירוקי עלים. ויטמין K מסיס בשומן ולכן תיתכן רמה ירודה שלו אצל חולים שאינם סופגים שומן היטב ואז יכולות להתפתח הפרעות קרישה ודמומים שלא ניתנים לשליטה. לוויטמין K כנראה תפקיד במניעה של אוסטיאופורוזיס.

בגילאים מאוחרים יותר ( בדרך כלל מעל גיל 10) בכ- %10- 20% מהחולים עלולה להיפגע הפרשת אינסולין מהלבלב ועקב כך מתפתחת סכרת של CF הנקראת CFRD (Cystic fibrosis related diabetes). סוכרת של CF שונה מהסוכרת הרגילה שקיימת באוכלוסיה. היא שונה באופי המחלה וגם בטיפול בה. הסוכרת נובעת מפגיעה קשה בלבלב המביאה לחוסר בהפרשת ההורמון האינסולין לדם. תפקידו של האינסולין הוא בוויסות במשק הסוכר בגוף ולכן גם בהכנסת סוכר מהדם אל תאי הגוף. בחוסר שלו בדם יצטבר סוכר בדם ולא יגיע אל התאים. בחולי CF הבעיה העיקרית הקשורה בסוכרת היא איבוד משקל וירידה בתפקודי ריאות עקב איבוד סוכרים בשתן וחוסר בהגעת סוכר לתאי הגוף. כמו כן, לסוכרת יש סיבוכים מאוחרים הקשורים בפגיעה בכלי דם קטנים וגדולים בגוף.
הטיפול בסוכרת של CF היום מתמקד בשמירה על רמות תקינות של סוכר בדם על ידי זריקות אינסולין. בניגוד לסוכרת של מבוגרים שבה במקרים מסוימים ניתן לטפל רק על ידי תזונה דלה בפחמימות פשוטות, בסוכרת של CF לא ניתן להגביל פחמימות פשוטות משום שחשוב לשמור על צריכה קלורית גבוהה של המטופלים. לכן בניגוד לסוכרת הרגילה בה יש הגבלה בכמות הפחמימות בתזונה ב CF אין הגבלה כזו. בנוסף לכך יש המלצה להגברת השומן בכלכלה כחלק מהשיטה להגברת כמות הקלוריות היומית.

חוסר במלח – בגלל ריכוז המליחם הגבוה בזיעה מאבדים חולי ה CF כמות רבה של מלח בזיעה. בימים חמים בהם יש הזעה מוגברת כחלק ממנגנון הגוף למניעת התחממותו יש איבוד מוגבר של מלח ( NaCl) בזיעה והחולים עלולים להגיע לרמות כלור ונתרן נמוכות בפלסמה. לעיתים רמות נמוכות שעלולות לגרום לפרכוסים. לכן מומלץ בעונות החמות לקבל תוספת של מלח בתזונה או בצורה של כדורים של מלח.

טיפולים אנטיביוטיים

זיהומים במערכת הנשימה מטופלים על ידי אנטיביוטיקה. חולי CF נזקקים לטיפולים אנטיביוטיים מרובים במהלך חייהם. לרוב האנטיביוטיקה ניתנת דרך הפה אך כאשר הזיהום קשה המתן הוא תוך ורידי למשך שבועיים. הטיפולים מכוונים כנגד חיידקים במערכת הנשימה. החיידק השכיח ביותר הוא פסאודומונס אארוגינוזה שגדל בתרביות הליחה בכ 50-60% מהחולים והשכיחות עולה עם הגיל. חיידקים אחרים הם סטפילוקוק זהוב, המופילוס אינפלואנצה, בורקהולדריה צפשיה ואחרים. לרוב מרגע שחיידק צומח במדרכי הנשימה קשה לסלק אותו משם. מטרת הטיפול היא מניעה של צמיחת החיידקים או הפחתה בכמותם. מחקרים מדנמרק הראו שמתן קבוע כל 3 חודשים של אנטיביוטיקה דרך הוריד קשור במניעה של התפתחות חיידק הפסאודומונס במערכת הנשימה ובתוחלת חיים ארוכה יותר.

מרבית החולים מקבלים טיפול באופן קבוע באינהלציה של אנטיביוטיקה. הבעיה העיקרית בטיפולים אנטיביוטיים חוזרים היא התפתחות עמידות של החיידקים לאנטיביוטיקה הקיימת, ואז יש קושי להתאים את האנטיביוטיקה לחולה.

בנוסף לכך קיים חשש של העברת חיידקים מחולה לחולה. החולים והצוות הרפואי נקראים לשמור על כללים קפדניים של מניעת הדבקה. כמו כן מומלץ להימנע ממפגשים חברתיים בין החולים.

טיפולים נוגדי דלקת

דלקת מתפתחת בגוף כתוצאה מניסיונו להלחם ולסלק גורמים המסכנים אותו. לעיתים מדובר בגורמים מזהמים כמו חידקים, גורמים חיצוניים אחרים כימיים או אלרגנים או כאשר בשוגג הגוף מזהה גורמים פנימיים כחיצוניים ומנסה לסלק אותם. תהליך הדלקת גורם לנזק ברקמה הדלקתית. מנגנוני תיקון מתקנים את הנזק לאחר שהגורם הזר חוסל וסולק, אולם אם הגורם נשאר התהליך הדלקתי נמשך וגורם לנזק מתמיד לרקמה. מחקרים הראו שתהליכים דלקתיים מופעלים במערכת הנשימה בחולי CF ומאמץ מושקע על מנת לשתק אותם. תרופות נוגדות דלקת כמו איבופרופן או ממשפחת הסטרואידים ניתנות לחולים באופן קבוע. לאחרונה נמצא שתרופות אנטיביוטיות מקרולידיות כמו אזיתרומיצין גם הן מפחיתות דלקת.

סיכויים וסיכונים

חולים שמחלתם התקדמה וגרמה לפגיעה קשה בריאות נזקקים לחמצן באופן קבוע. חולם אלו מופנים להשתלת ריאות. בניתוח יש להחליף את שתי הריאות החולות. המחלה איננה מתפתחת בריאות המושתלות הנושאות את המטען הגנטי של התורם. אולם שאר הביטויים של המחלה כמו הפגיעה בלבלב נשארים.

תודות להתקדמות בהבנת המחלה שהביאה לפיתוח טיפולים טובים יותר, תוחלת החיים בחולי CF השתפרה מאוד עם השנים. כאשר המחלה תוארה לראשונה בשנות הארבעים של המאה הקודמת, היו הילדים נפטרים במהלך השנה הראשונה לחיים. כיום 50% מהחולים חיים מעבר לגיל 30, ואנו מניחים כי לתינוקות הנולדים כיום סיכויים של מעל 80% לעבור את גיל הארבעים. חולים רבים שמגיעים לבגרות מתפקדים בחברה באופן מלא. נשים רבות הרו והן אמהות לעיתים ליותר מילד אחד. זכרים חולי CF עלולים לסבול מחסימה של צינור מוביל הזרע, דבר שמביא לחוסר פוריות. כיום ניתן בטכניקות חדישות שלאוב תאי זרע מהאשך ובהפריית מבחינה להביא להריון ולידה. חולי CF זכרים הם אבות לילדים בטכניקות אלו.

אנו מקווים שבעתיד ימצא פתרון למחלה בצורה של תיקון הפגם הגנטי או בשיטות של תאי גזע עובריים לבניית לרקמות חדשות במקום אלו שנפגעו מהמחלה.

References

Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Consensus Committee. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros. 2005 Mar;4(1):7-26.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15752677

Dequeker E, Stuhrmann M, Morris MA, Casals T, Castellani C, Claustres M, Cuppens H, des Georges M, Ferec C, Macek M, Pignatti PF, Scheffer H, Schwartz M, Witt M, Schwarz M, Girodon E. Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders--updated European recommendations. Eur J Hum Genet. 2009 Jan;17(1):51-65. Epub 2008 Aug 6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18685558

Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel PJ Jr, Willey-Courand DB, Bujan J, Finder J, Lester M, Quittell L, Rosenblatt R, Vender RL, Hazle L, Sabadosa K, Marshall B; Cystic Fibrosis Foundation, Pulmonary Therapies Committee. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15;176(10):957-69. Epub 2007 Aug 29.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17761616

LeGrys VA, Yankaskas JR, Quittell LM, Marshall BC, Mogayzel PJ Jr; Cystic Fibrosis Foundation. Diagnostic sweat testing: the Cystic Fibrosis Foundation guidelines. J Pediatr. 2007 Jul;151(1):85-9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17586196

Anthony H, Collins CE, Davidson G, Mews C, Robinson P, Shepherd R, Stapleton D. Pancreatic enzyme replacement therapy in cystic fibrosis: Australian guidelines. Pediatric Gastroenterological Society and the Dietitians Association of Australia. J Paediatr Child Health. 1999 Apr;35(2):125-9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10365346

O'Riordan SM, Robinson PD, Donaghue KC, Moran A; ISPAD Clinical Practice Consensus. Management of cystic fibrosis-related diabetes. Pediatr Diabetes. 2008 Jul 28;9(4 Pt 1):338-44.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18768038

Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, Borowitz DS, Boyle MP, Elkin SL, Guise TA, Hardin DS, Haworth CS, Holick MF, Joseph PM, O'Brien K, Tullis E, Watts NB, White TB. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar;90(3):1888-96. Epub 2004 Dec 21.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15613415