תאור המחלה
מחלות הנפש הנן אחד מהגורמים הבולטים לחולי ולמוגבלות בעולם כולו וכמובן גם בישראל. דיכאון מג'ורי MDD (Major Depressive Episode ) הנה הפרעה מנטלית קשה, כרונית ונפוצה בעלת אפיזודות חוזרות ונשנות (בישראל כמות החולים המאובחנים כ – 4.5% מתוך האוכלוסייה הבוגרת). הבנת הטבע הכרוני של הדיכאון הכרחית לקביעת אבחנה וטיפול ראויים בפרספקטיבה רחבה. הדיכאון המג'ורי כרוך בעלויות חברתיות וכלכליות גבוהות עקב מוגבלות החולים, פגיעה בפריון העבודה שלהם ושל בני משפחתם, עקב עלויות האשפוזים הרבים והטיפול הרפואי לצורותיו השונות. דיכאון הנה הסיבה העיקרית למוגבלות בארה"ב וכפי הנראה עד 2020 הוא צפוי להפוך לסיבה השניה בחשיבותה בעולם למוגבלות (1) . רק בארה"ב ההוצאות הרפואיות הישירות והעקיפות מדי שנה בטיפול בדיכאון מסתכמים בכ- 80$ מיליארד דולר מהם 13.7$ מיליארד דולר עבור תרופות (2) .
דיכאון מג'ורי מזוהה עם אחוזי תמותה גבוהים עקב התאבדויות (3) (כ- 15% מכלל החולים המתאשפזים ובקרב חולי הדיכאון העמיד המתאשפזים המספר אף גבוה יותר ) ובעיות רפואיות נלוות אחרות כגון אירועים לבבים (MI) ושבץ (4) .
דיכאון מג'ורי מאופיין ע"י עצבות, חוסר הנאה ואיבוד עניין, חוסר תאבון ירידה במשקל קשיים בריכוז והפרעות שינה. בנוסף גם חוסר אנרגיה ורגשות כגון אשמה, חוסר נחיצות ומחשבות אובדניות (5) .
כ- 20% מתוך חולי הדיכאון המג'ורי (MDD) סובלים מדיכאון כרוני (14) ומתוכם כ 20% אינם מגיבים לטיפול תרופתי TRD (Treatment Resistant Depression). מקובל כי חולה שאינו מגיב היטב ל-4 תרופות ויותר בשילובים שונים ובמינונים המתאימים, כולל שילוב בין תרופות ממשפחות שונות – אוגמנטציה, מוגדר כחולה בדיכאון מג'ורי שאינו מגיב לטיפול תרופתי (TRD). לרוב בקרב חולים אלו גם טיפולי פסיכותרפיה, תרופות אנטי דכאוניות לא יהיו יעילים וגם טיפול בנזעי חשמל ECT (Electro Convulsive Therapy) עשוי להיות יעיל רק לטווח זמן קצר עד להישנות המחלה. סכום ההוצאות הרפואיות של חולה הסובל מדיכאון מג'ורי ואינו מגיב לטיפול תרופתי (TRD) גדול פי 6 מסכום ההוצאות הרפואיות של חולה דיכאון מג'ורי רגיל (6) .
מהלך הטיפול המקובל
- פסיכותרפיה
- טיפול תרופתי מקבוצות שונות הכולל אוגמנציה במידת הצורך:
SSRI, TRICYCLIC, MOOD STABILAZERS,SNRI
כ – 80% מהמטופלים בתרופות מצליחים להתאזן.
3. טיפולים המקובלים לחולים שאינם מגיבים לטיפול תרופתי :
· נזעי חשמל ECT
סדרת טיפולי ECT מורכבת מ 6 - 12 טיפולים בהרדמה מלאה. כ – 70% מהמטופלים
ב ECT מגיבים לטיפול אך אצל למעלה ממחציתם חוזרים תסמיני המחלה בתוך 6
חודשים. בישראל יש כ- 450 חולים מופנים ל ECT בשנה
· גרייה מגנטית TMS - - אחוזי הצלחה מועטים בטיפול.
· גירוי חשמלי של עצב הואגוס VNS (Vagus Nerve Stimulation)
תאור טכנולוגית ה VNS
בעקבות מחקרים המתנהלים מאז שנות השישים בנושא גירוי חשמלי של עצב הואגוס,
פיתחה חברת CYBERONICS האמריקאית בשנת 1988 את קוצב עצב הואגוס VNS.
קוצב עצב הואגוס VNS הנו טכנולוגיה ייחודית, בעל פרופיל בטיחותי גבוה במיוחד עם ניסיון מצטבר מוצלח של למעלה מ 12 שנים והושתל כבר אצל יותר מ –55,000 חולים סה"כ ברחבי העולם לטיפול באפילפסיה ודיכאון. הטכנולוגיה מבוססת על גירוי חשמלי של עצב הואגוס המוביל למוח באזור הצוואר. הגירוי מושג באמצעות גנרטור (קוצב) זעיר המושתל בד"כ תת- עורית באזור בית השחי ומחובר באמצעות אלקטרודה לעצב הואגוס. הקוצב פועל באופן אוטומטי ללא התערבות החולה 24 שעות ביממה. הפרוצדורה הניתוחית הנה קצרה ובטוחה. הקוצב משווק בהצלחה לטיפול באפילפסיה ב 65 מדינות ברחבי העולם החל משנת 1994. לאחר סדרת ניסויים שהראו שיפור דרמטי בתסמיני הדיכאון, מצב רוח ומדדי איכות חיים נוספים (9) קיבל בשנת 2005 אישור FDA לטיפול בדיכאון ואת אישור השוק האירופאי MARK – CE בשנת 2004.
במהלך השנתיים האחרונות כבר בוצעו כ- 4,500 השתלות לחולים הסובלים מדיכאון שאינו מגיב לטיפול תרופתי בעיקר בארה"ב לאחרונה החל גם השיווק באירופה ובישראל.
קוצב וגאלי VNS פרופיל בטיחותי:
- אין אינטראקציה בין תרופתית.
- אין תופעות לוואי מערכתיות קשות.
תופעות לוואי שעלולות להופיע אצל חלק מהמטופלים : צרידות, שיעול, דגדוג באזור הגרון.
כל תופעות הלוואי עלולות להופיע רק בזמן הגירוי החשמלי ובד"כ נחלשות ונעלמות עם
הזמן.
· מבין כל המושתלים בקוצב וגאלי VNS שנבדקו במחקר קליני שנערך בארה"ב
רק 3% נאלץ להפסיק את הטיפול עקב תופעות - לוואי (6) .
קוצב וגאלי VNS יעילות קלינית:
· לאחר 3 חודשים 44% מהחולים שיפרו לפחות 50% מתסמיני הדיכאון ו 21% מהחולים
הגיע להעלמות מלאה של תסמיני הדיכאון (7) .
· לאחר 12 חודשים 58% מהחולים שיפרו לפחות 50% מתסמיני הדיכאון ו 36% מהחולים
הגיע להעלמות מלאה של תסמיני הדיכאון (7) .
· במחקר האירופאי (DO3) לאחר 12 חודשים 55% מהחולים שיפרו לפחות 50% מתסמיני
הדיכאון ו 34% מהחולים הגיע להעלמות מלאה של תסמיני הדיכאון (16).
- על פי הניסיון הקליני של רופאים מובילים בארה"ב, בשנתיים האחרונות אף נצפו תוצאות טובות יותר: כשני שלישים מהמושתלים הגיבו לטיפול ושליש הגיע להעלמות מוחלטת של התסמינים (17)
- נתונים קליניים שהוצגו בכנס APA (American Psychiatry Association) בשנת 2006 מראים שיפור דרמטי אצל מושתלי קוצב וגאלי VNS בהפחתת התאבדויות ב 80%, ומחשבות אובדניות ב 88% לאחר שנתיים מיום השתלת הקוצב ולאחר שישה חודשים בהתאמה (10) .
- במחקר בקרב מושתלי קוצב וגאלי VNS נרשמו שיפורים ניכרים במרכיבים מנטליים של מדדי איכות חיים Vitality, Social Function, Role Emotional ) Mental Health ( ( 11) .
- במחקר אמריקאי שנמשך שנתיים נמצא כי 61% - 79% מכלל מושתלי הקוצב VNS שהשתתפו במחקר, ושיפרו את תסמיני המחלה לפחות ב 50%, הצליחו לשמור על השיפור שהתקבל גם לאחר שנתיים (15). תוצאות אלו מעידות כי השיפור הקליני הנו הודות לפעולת הקוצב ולא עקב אפקט פלצבו.
"VNS הוא הטיפול הראשון והיחיד לחולי TRD שמראה שיפור גם לטווח
הארוך" (13) .
קוצב וגאלי VNS היבטים כלכליים:
- במחקר אמריקאי שעקב אחר חולים לפחות 9 חודשים, נמצא כי סכום ההוצאות הרפואיות של חולים מאושפזים הסובלים מדיכאון עמיד היה גבוה פי 6 ויותר מאשר חולים מאושפזים ללא דיכאון עמיד (42,344$ לעומת 6,512$). בנוסף סכום ההוצאות הרפואיות הקשורות לדיכאון בקבוצה העמידה היה גבוה פי 19 מאשר בחולי קבוצת הביקורת (28,001$ לעומת 1,455$) (12) .
- חולי הדיכאון העמיד נוטים להתאשפז פי 2 יותר מחולי דיכאון שאינו עמיד ומשתמשים פי 1.4 – 3 יותר בתרופות פסיכותרפיות (כולל תרופות אנטי - דכאוניות) ( 12) .
ברור כי בקרב חולי הדיכאון העמיד דפוס המחלה והטיפול שונה מאשר בקרב אלו אשר מגיבים כבר בהתחלה לטיפול האנטי דכאוני. חולי הדיכאון העמיד עשו שימוש דחוף ויקר יותר בשירותים הרפואיים, הן שירותים רפואיים כללים והן הקשורים לדיכאון. העלויות הגבוהות ביותר נרשמו בקבוצת חולי הדיכאון העמיד המאושפזים, אחריהם קבוצת הדיכאון העמיד שאינם מאושפזים ולבסוף קבוצת הביקורת (12) .
- גם לפני שמשכללים את ההוצאות הרפואיות בגין הדיכאון, ההוצאות הרפואיות הכלליות של חולים הסובלים מדיכאון גבוהות פי כמה משל חולה רגיל.
- חולים הסובלים מדיכאון צורכים פי 3 טיפולים עבור תלונות רפואיות מרופאי המשפחה ביחס לחולים שאינם סובלים מדיכאון.
- מבוגרים הסובלים מדיכאון דווחו על במשך תקופה של 6 חודשי עבודה על היעדרויות פי ארבע מאשר כאלו שאינם סובלים מדיכאון.
- בדיווח נוסף נספרו 150 מליון שעות עבודה לקויות במשך שנה אחת בקרב
בני 15 – 24 הסובלים מדיכאון.
- במחקר שנערך בבלגיה והולנד נערכה השוואה בן 18 החדשים שקדמו להשתלה ו 18 שאחריה. במחקר הוכח חסכון משמעותי של 17,435 יורו בהוצאות הרפואיות לחולה במשך 18 החדשים שאחרי ההשתלה, והחזר עלות ההשתלה תוך זמן קצר של לאחר כשנה וחצי.
- פנל מומחים ישראלי מתחום הפסיכיאטריה הביע את הערכותיו בהסתמך על שני מחקרים (האמריקאי והבלגי) לגבי נתונים קליניים וכלכליים שונים כגון מס' ימי אשפוז בשנה, ביקורים אצל מומחים, צריכת תרופות וכו'. לאחר הצבת הפקטורים המתאימים למדינת ישראל ניתן היה להסיק כי עלות בישראל עבור השגת QUALY אחד לחולה דיכאון כרוני שאינו מגיב לטיפול היא 20,000$ -27,000$. ובנוסף לכך החזר עלות השתלת הקוצב בחולים המתאימים בישראל מושג על פי הערכה שמרנית אחרי 6 שנים ROI)) שהם פחות מאורך חיי סוללת הקוצב ( 6-11 שנים).
לסיכום ניתן לומר כי לאור הנתונים המבטיחים העולים מהמחקרים הקליניים בטיפול בקבוצת חולים קשה זו, ולאור העובדה כי עבור אוכלוסייה זו של חולים עמידים לטיפול תרופתי אין פתרון אחר היכול לשפר את מצבם לאורך זמן, הטיפול בחולי דיכאון עמיד באמצעות הקוצב תאפשר לחולים אלו סיכוי טוב לשיפור ניכר בתסמיני המחלה לאורך זמן ואף היעלמותם המוחלטת , השתלבות מחודשת במעגל החברתי והכלכלי ותפחית את הסיכון להתאבדות.
כמו כן השתלת קוצב עשויה להביא לחסכון כספי לאורך זמן למערכת הבריאות ולמשק הישראלי בכלל .
מחקרים קליניים :
Trial |
Design |
Results |
|
Sackeim et al 2001
(D01 acute trial) |
Acute outcomes in Open Pilot Study patients as their own control |
Response rate:
30.5% ( HRSD-28)
34.0% (MADRAS)
37.3% (CGI-I of 1 or 2). |
|
Marangell et al 2002 (D01 one year) |
Long-term outcomes (one year) in Pilot Study patients as their own control |
Response rate:
40% - 46% (p=0.317).
Remission rate:
17%-29% (p=0.045)
|
|
Nahas et al 2005
(D01 two years) |
Long-term outcomes (two years) in Pilot Study patients as their own control |
Response rates (HAM-D-28):
31% after3 months,
44% after 1 year,
42% after 2 years of adjunctive VNS Therapy
Remission rates:
15% at 3 months,
27% at 1 year,
22% at 2 years. |
|
Rush et al 2005
(D02 acute trial) |
Comparison of Pivotal Study patients (acute treatment outcomes) during VNS Therapy versus sham control |
Response rates (HRSD-24):
15.2% At 10-weeks,
for the active (N=112) 10.0% for the sham (N=110)
Response rates (IDS-SR-30): 17.0% (active)
7.3% (sham) |
|
Rush et al 2005 (D02 one year) |
Long-term outcomes (one year) in Pivotal Study patients as their own control |
Response rate (HRSD-24): 27.2%
Remission rate (HRSD-24): 15.8%
Response rate (MADRAS):
28.2%
Response rate(CGI-I):
34.0% |
|
George et al 2005
(D-02 vs. D-04 long term) |
Comparison of 12 months outcomes in Pivotal Study patients (VNS + treatment as usual = VNS + TAU) versus Comparative Study patients (only TAU) |
VNS+TAU was associated with greater improvement per month in IDS-SR-30 than TAU across 12 months (p < 0.001). Response rates (HRSD-24):
27% for VNS+TAU
13% for TAU |
|
Frick et al 2006
(D03 interim results) |
Open, Multicenter, Long-term European study (ongoing) |
Response rates (3 months): 44%
Remission rates (3 months):
21%
Response rates (one year):
58%
Remission rates (one year):
36%
In this sample, median time to response was six months. A total of 48% of the patients showed sustained response, 33 % showed transient response, and 19% of the patients didn’t meet criteria for response at any time during the first year of VNS Therapy. |
References List
- Fava M. Background and Rationale for the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study. Psychiatr Clin N Am 26 (2003) page 459.
- IMS Data; Journal of Clinical Psychiatry 2002, Nov;63(11)
- Nordenberg, L. Dealing with the depths of Depression. FDA Consumer Magazine, July/August 1998
- Nemeroff C. The Neurobiology of Depression . Scientific American, June 1998, page 44.
- National Institute of Health Pub. No. 01-4591
6 . Crown W. The Impact of Treatment Resistant Depression on Health Care Utilization and
Costs, J. Clin Psychiatry. 63:11, Nov. 2002.
7. Rush, AJ, George MS, Sackeim HA, et al. Continuing benefit of VNS Therapy over 2 Years
of Treatment Resistant Depression. ACNP 2002.
8. Frick et al. Results of the European Multi – Center study (DO3) of Vagus Nerve Stimulation
in Treatment Resistant Depressive patients. ACNP 2005.
. 9. Harden C, Pulvar M, Nikolov B, Halper J, Labar DR (2000): Effect of vagus nerve stimulation
on mood in adult epilepsy patients. Epilepsy & Behavior. 1:93-99.
10. Burke et al. Suicidality in treatment resistant depression. Poster APA 2006.
11. Rush, AJ, George MS, Sackeim HA, et al. Continuing Benefit of VNS Therapy over 2 Years
for Treatment Resistant depression. ACNP 2002
12. William H. Crown, Stan Finkelstein, The Impact of Treatment – Resistant Depression on
Health Care Utilization and Costs. J Clin Psychiatry 2002;63:963-971
13. Mark S. George – MUSC research offers hope for those Resistant to Depression
treatment patients who received Vagus Nerve Stimulation Therapy showed
unprecedented long term improvements.
14. Maurizio Fava, Definition and Epidemiology of Treatment Resistant Depression.
The psychiatric clinics of North America, 19 ;179-200
15. Harold A. Sackeim. Durability of Anti Depressant Response to Vagus Nerve
Stimulation.International journal of Neuropsycopharmacology. 2007;
16. Frick et al. Results of the European Multi – Center study (DO3) of Vagus Nerve
Stimulation in
17. Dougherty Darin. Department of Psychiatry, MAS General. Presentation at: