גליון 367 מאת Duncan
אפילפסיה הינה מחלה התוקפת את המוח ומאופיינת ע"י נטייה ליצירת התקפים אפילפטים. היא משפיעה על כל טווח הגילאים מינקות ועד לגיל המבוגר, בעלת גורמים והסתמנויות שונות, עם חלוקה לסוגי התקפים שונים ותסמונות שונות.
לחולי אפילפסיה קו-מורבידיות רבות כולל הפרעות למידה, חסרים נוירולוגיים, הפרעות פסיכולוגיות ופסיכיאטריות ובעיקר בגיל במבוגר – מצבים רפואיים אחרים המתקיימים במקביל.
כיום החלוקה של סוגי ההתקפים האפילפטים עומדת סביב חמישה צירים.
סוג ההתקף – Focal או generalized (פוקאלי או כללי), ה- onset, הסינדרום, הגורמים להתקף וחסרים הקשורים להתקף.
במאמר זה חולים מעל לגיל 16 מוגדרים במבוגרים.
אפידמיולוגיה
שכיחות אפילפסיה במדינות מפותחות הינה 50 מתוך 100,000 אנשים בשנה. השכיחות עולה כאשר מדובר בפעוטות ובאוכלוסייה מבוגרת. נמצא כי יש עליה בשכיחות בקרב אנשים עם רקע סוציואקונומי נמוך יותר מסיבות שאינן ברורות. מצבים של תברואה ירודה, מערכת בריאות ברמה נמוכה או סביבה עם סיכון גבוה יותר לזיהומים מוחיים מעלה את השכיחות לאפילפסיה ל- 100 חולים מתוך 100,000 אנשים בשנה – בעיקר במדינות עולם שלישי שם בנוסף מרבית חולי האפילפסיה אינם זוכים לטיפול הולם.
במדינות מפותחות השכיחות של אפילפסיה בקרב ילדים ירדה באופן ניכר בשלושת העשורים האחרונים. ניתן לייחס ירידה זו לשיפור באיכות חיים בקרב האמהות לעתיד, שיפור בטיפול פרינטאלי ושיפור בתכניות החיסונים.
לעומת זאת ניכרת עליה בשכיחות בקרב חולים מבוגרים אותה ניתן לייחס לעליה בתוחלת החיים בקרב חולים שעברו אירועים מוחיים ודהגנרציה מוחית.
גורמי הסיכון משתנים עם הגיל ועם המיקום הגיאוגרפי. אפילפסיה הקשורה לטראומת ראש, זיהומי מערכת העצבים המרכזית וגידולים משפיעה על כל קבוצות הגיל. מחלה צרברווסקולרית מהווה גורם סיכון לחולים מעל גיל 60. מחלות טפיליות אנדמיות כגון מלריה או neurocysticerosis הם הגורם לאפילפסיה ניתנת ביותר למניעה. לאחרונה גם toxocariasis ו- onchoceriasis החלו להיחשב כגורמי סיכון בעלי חשיבות.
הקשר בין הנטיה הגנטית ובין ההשפעה הסביבתית הינו סבוך וסביכות זו מקשה על הבנתנו את הדינמיקה של המחלה.
כמו כן, ישנם סינדורמים של אפילפסיה המתפתחים עם הזמן כדוגמת infantile spasms המתפתחים לסינדרום Lennox-Gastaut או נוכחות של פרכוסי חום בפעוט המתפתחים מאוחר יותר לאפילפסיה של האונה הטמפורלית.
בארצות מפותחות מעל 60% מחולי האפילפסיה מגיעים לרמיסיה ארוכת טווח. גורמים פרוגנוסטיים חיוביים הינם הופעת האפילפסיה בגיל צעיר, מיעוט התקפים בהתחלה ותגובה מוקדמת לטיפול תרופתי. במדינות מפותחות פרוגנוזה חיובית מיוחסת לרוב לשימוש הנרחב בתרופות אנטי-קונבולסנטיות.לעומת זאת, במדינות עולם שלישי רמיסיה לטווח ארוך לרוב מיוחסת לגורם של האפילפסיה ולא לטיפול תרופתי בשל השימוש הדל בו.
מעל כשליש מחולי האפילפסיה יסבלו מן המחלה באופן כרוני ולחולים אלו סיכון גבוה יותר למחלות נוספות במקביל כגון מחלות קרדיווסקלריות וצרברווסקולריות, הפרעות גסטרואינטסטינאליות, שברים, דלקות ריאה, מחלות ריאה כרוניות וסכרת.
תמותה
חולי אפילפסיה הם בעלי סיכון לתמותה מוקדמת. אפילפסיה סימפטומטית יכולה להוריד תוחלת חיים אפילו ב- 18 שנה. סיבות התמותה השכיחות ביותר בקרב חולי אפילפסיה הינן מוות פתאומי (במנגנון שאינו ברור), טראומה, התאבדות, דלקת ריאות ו- Status epilepticus.
קבוצת הסיכון הגבוה ביותר הינה בני נוער ממין זכר ומבוגרים צעירים.
גורם הסיכון העיקרי לתמותה הינו תדירויות וחומרת ההתקפים. בקבוצת הסיכון הגבוהה ביותר (חולים המתאימים לעבור טיפול ניתוחי אך מסיבות שונות אינם יכולים לעבור אותו) שיעור התמותה עומד על 1ל- 75.
פתופיסיולוגיה
התקף אפילפטי מוגדר כאירוע חולף הנובע מפעילות יתר מסונכרנת של נוירונים במוח.
המחשבה הראשונית שאפילפסיה הינה הפרעה באיזון הטבעי בין עיכוב ובין עירור כיום נחשבת פשטנית מדי. תפקוד המוח תלוי בשיתוף הפעולה בין מערכות שונות המתווך באמצעות אוסקילציות בין המערכות. כנראה שהמעבר בין התנהגות נורמלית ובין התנהגות אפילפטית נגרם ע"י התפשטות רחבה יותר וגיוס נוירונלי שניוני בנוסף לפעילות מוגברת, עירור מוגבר, כשל במכניזם העיכוב ושינוים בתכונות של הנוירונים עצמם (כמו היכולת ל- burst firing).
באדם לפני התקף אפילפטי הודגם כי ה- EEG הופך פחות כאוטי, דבר המעיד על סינכרוניזציה נרחבת של הנוירונים בחלק זה במוח.
בהתקף פוקאלי יש הפרעה מבנית ממוקמת לרוב בשל פתולוגיה כגון גידול ולעיתים רחוקות מסיבה גנטית (אפילפסיה של האונה הפרונטלית). במקרה של התקף פוקאלי ההתקף מתחיל במקום האמור ועם הזמן "מתגייסים" חלקים אחרים של המוח. האתר הראשוני של ההתקף, מידת חומרתו והיקפו משפיעים על הקליניקה של ההתקף.
התקפים כלליים מתפשטים בקורטקס במנגנון של הורדת הסף להתקף. לרוב, בהתקפים כללים קיים גורם גנטי ברור.
גנטיקה
וראיציות גנטיות יכולות לקבוע את הסיבה, הנטייה, המכניזם, הסינדרום, התגובה לטיפול ואת הפרוגנוזה. רק במיעוט ממקרי האפילפסיה ישנה גנטיקה מנדלינאנית מונוגנית.
יכולה להיות וראיציה במנגנון הגנטי של אותו סינדרום למשל ב- Juvenile myoclonic epilepsy. במקביל תיתכנה מוטאציות שונות באותו הגן היכולות לגרום לסינדרומים אפילפטים שונים.
למשל בגן SCN1A המקודד ל- a subunit בתעלת הנתרן בנוירון תיתכנה מוטאציות שונות המובילות לסינדרומים שונים כגון generalized epilepsy עם פרכוסי חום ועד אפילפסיה מיוקלונית של הינקות.
האמונה הרווחת היא שמרבית מקרי האפילפסיה נובעים מ- traits גנטיים מורכבים אשר בשילוב עם גורמים סביבתיים, נטייה מולטיגנטית ווריאציה גנטית נפוצה, (לרוב פולימורפיזם בנוקלאוטיד בודד) מובילים לאפילפסיה.
אבחנה
האבחנה של אפילפסיה הינה אבחנה קלינית. יש להיזהר מאבחנה שגויה כמו במקרים של התקפים שאינם אפילפטים. בהתקפים הנובעים מסיבה לבבית, פסיכיאטרית או על רקע של הפרעה מטבולית - הטיפול והסיכונים הינם שונים ואבחון שגוי עשוי למנוע מהחולה את הטיפול המתאים. לעיתים האבחנה של אפילפסיה מתעכבת עד לעדות ראיה של התקף ממשי.
בכל מקרה של התקף, בעיקר אם הוא מלווה באובדן הכרה ונפילה מומלץ לבצע ECG. חלק נכבד מאירועים אלו יהיו על רקע של הפרעות קצב למשך מרווח QT מאורך.
סימן ההיכר של אפילפסיה הינה פעילות אפילפטית ב- EEG בין ההתקפים הכוללת Spikes, גלים מחודדים ו- spike wave-discharges.
על מנת לאבחן את הסינדרום האפילפטי יש לתאר את אופי ההתקפים, גיל החולה, קו-מורבידיות, תבניות EEG והדמיה של המוח.
שיטת ההדמיה המוחית המועדפת הינה MRI בעיקר מאחר וב- MRI ניתן לזהות שינויים עדינים האופייניים לאפילפסיה אותם לא ניתן לזהות בשיטות הדמיה אחרות כגון CT.
הדמיה באמצעות MRI חשובה בעיקר לחולים עם התקפים Partial רפרקטורים לטיפול המועמדים לטיפול ניתוחי וכן לחולים עם חסרים נוירולוגים או פסיכולוגים מתקדמים.
Functional MRI המשתמש בחומר ניגוד תלוי רמות חמצן בדם (BOLD) משמש לרוב על מנת למקם את הצד השולט בשפה לפני הניתוח. חשיבותו באה לידי ביטוי למשל בניתוחי כריתה של האונה הטמפורלית הקדמית בהם ייתכן אובדן זיכרון ורבלי לאחר הניתוח. ה- Functional MRI יכול למפות את האנטומיה התפקודית של משימות זיכרון וכך לסייע בתכנון הניתוח. כמו כן, ניתן לבצע EEG ובו-זמנית לבדוק תגובת BOLD לפעילות אפילפטית בזמן התקף ועל ידי כך לזהות את האתר המדויק בו יש לבצע את הפרוצדורה הניתוחית.
הדמיה תפקודית תיתכן גם באמצעות שימוש באיזוטופים למשל ב- SPECT (Single Photon Emission CT) המדמה זרימת דם לפני, במהלך ואחרי התקף ולפי תבניות קבועות ניתן לזהות את אתר ההתחלה של ההתקף. אותו הדבר ניתן לבצע באמצעות PET שידגים לרוב היפומטבוליזם באתר התחלת ההתקף. ולבסוף ניתן להשתמש ב- tracers שונים כגון קישור של Flumazinle ל- GABA, 5HT ואחרים לשם מיפוי אתרי ההתקף.
טיפול תרופתי
הטיפול באפילפסיה הוא טיפול תרופתי והוא יעיל ב- 60-70% מהמקרים. טיפולים שאינם תרופתיים כוללים טיפול כירורגי בין אם מרפא או בין אם פליאטיבי ודיאטה קטוגנית (המומלצת בילדים עם אפילפסיה רפרקטורית לטיפול תרופתי).
מטרת הטיפול התרופתי הינה שליטה מהירה ככל האפשר על ההתקפים האפילפטיים עם מיעוט תופעות לוואי. כמובן ששליטה על ההתקפים מובילה לירידה במורבידיות ובתמותה המוקדמת ומשפרת את איכות החיים של החולים.
מנגנון התרופות האנטי-אפילפטיות הוא להגביר עיכוב, להפחית עירור או למנוע burst-firing חריג של נוירונים. חלק מהתרופות התגלו במקריות תוך כדי ביצוע מחקרים על בע"ח ובחלק רב מן התרופות מנגנון הפעולה אינו ברור.
ישנן תרופות המגבירות את פעילות המערכת המעכבת ה- GABAnergic. תרופות אלו כוללת בנזודיאזפינים, ברביטורטים, Tiagabine ו- Vigabatruin.
ישנן תרופות החוסמות את תעלות הנתרן הנוירונליות ובכך מעכבות העברה נוירונלית כגון Carbamazepine, Lamotrigine ו- Phenytoin.
תרופות הפועלות על תעלות הסידן מונעות עירור נוירונלי. התרופה Ethosuximide מכוונת ככל הנראה לתעלות סידן מסוג T ומכאן הספציפיות שלה להתקפי Absence.
כיום רשומות מעל 20 תרופות אנטי-אפילפטיות. תרופות אלו משפיעות על הסימפטומולוגיה של המחלה (התקפים) ולא על המנגנון שלה. התרופות מחולקות לתרופות ישנות לתרופות חדשות לפי רמת זמינותן החל משנת 1990. ככל הנראה תרופות חדשות אינן יותר אפקטיביות מהישנות אך נראה כי לחולים יותר סבילות לתרופות החדשות.
הטיפול באפילפסיה הוא בעיקרו טיפול אמפירי אך חשוב לנסות ולהתאימו לחולה. למשל באישה בגיל הפריון ננסה להימנע מרפות טרטוגניות, בחולים מבוגרים הנוטלים תרופות רבות ננסה להימנע מאינטרקציה בין תרופתית.
בחולים עם מעט התקפים לא הוכחה יעילות לטיפול שמרני לעומת התחלת טיפול אנטי-אפילפטי. אולם, אם קיימת הפרעה מבנית, EEG פתולוגי, חסר נוירולוגי או הופעת התקפים בצפיפות גבוהה בהתחלה מומלץ להתחיל בטיפול תרופתי אנטי-אפילפטי.
בהתחלת טיפול אנטי-אפילפטי יש להקפיד לעל מתן התרופה במינון עולה בהדרגה. טיטרצית התרופה תלויה בקליניקה וכל עוד ההתקפים עדיין קיימים יש להמשיך להעלות את מינוני התרופה. במידה ומופיעות תופעות לוואי יש להוריד את מינון התרופה. אם יש כשלון של תרופה מהקו-הראשון תחת מינון המקסימלי יש להחליפה בתרופה אחרת מהקו-הראשון. כשלון של קבוצת תרופות מהקו הראשון יוביל לניסיון טיפולי בתרופות מהקו-השני. במרבית המקרים יש עדיפות למונותרפיה מאחר ולרוב בפוליתרפיה יש היענות נמוכה של החולה, אינטרקציות בין תרופתיות, טרטוגניות ותופעות לוואי ארוכות טווח. אם כבר ניתנות מספר תרופות ננסה לכוון לסינרגיזם ביניהם כגון זה הקיים בין Lamotrigine ו- Valproate.
על אף קיומן של תרופות אנטי-אפילפטיות רבות כשליש מהחולים עדיין חווים התקפים אפילפטים תחת טיפול תרופתי. לרוב לחולים הללו, בעיקר לאלו שאינם מועמדים לטיפול כירורגי התקווה טמונה בתרופות אנטי-אפילפטיות שעדיין לא הספיקו להיחשף אליהן.
תופעות לוואי של תרופות אנטי-אפילפטיות
לעיתים ההתקפים יכולים להיות מוחמרים ע"י הטיפול התרופתי. אולם, לפני שנחליט כי הגורם להחמרה הינו הטיפול התרופתי יש לשלול גורמים אחרים כגון תנודות באופי ההתקפים, קו-מורבידיות או התפתחות של סבילות לטיפול.
תופעת לוואי ידועה הינה טרטוגניות. כיום מועלה מחדש הפוטנציאל הטרטוגני של Valproate מאחר ותרופה זו אפקטיבית ביותר בעיקר באפילפסיה כללית אידיאופטית.
מבחינת אינטרקציות בין תרופתיות ישנן תרופות המשפיעות על הפינוי של אסטרוגן ועל כן על פעילותן של גלולות למניעת הריון. זה עשוי להוריד את יעילותן של הגלולות ובמקביל להשפיע על מינוני התרופה האנטי-אפילפטית בדם והעלות את מספר ההתקפים.
פרמקוקינטיקה
פרמקוקינטיקה מתייחסת לשינויים גנטיים והשפעתם על סבילות לטיפול תרופתי ועל תופעות לוואי. שינויים נפוצים בגן SCN1A המקודד לתעלות נתרן בנוירונים משפיעים על המינון המקסימלי הדרוש של פנטואין או Carbamazepine הפועלים על תעלות נתרן נוירונליות אלו.
שתי התיאוריות הנפוצות בנושא של פרמוקינטיקה וסבילות לטיפול תרופתי באפילפסיה הינן : האחת שינוי אתר הפעילות של התרופה בשלב כלשהו במחלה והשניה שינוי באופן הובלת התרופה ועל כן הורדת מינונה באתר המטרה.
טיפול כירורגי
בחולים עם התקפים פוקאלים שממשיכים גם לאחר מתן שלוש תרופות אנטי-אפילפטיות יש לשקול טיפול כירורגי. הניתוחים הנפוצים ביותר הם כריתה חלקית של האונה הטמפורלית והם עשויי להביא ל- 60-70% של ריפוי.
אם פונים לטיפול כירורגי חשוב למפות את אתר ההתקפים באמצעות EEG מחובר לקרקפת לטווח ארוך. לעיתים יש צורך ב- EEG פולשני עם אלקטרודות הממוקמות בתוך רקמת המוח.
גישות חדשות לטיפול
המצב האידיאלי בטיפול באפילפסיה היה אם היינו מתאימים את הטיפול לכל חולה בנפרד אולם כיום הטיפול עדיין ברובו טיפול אמפירי. מאחר וטיפול ניתוחי לחולים רפרקטורים מתאים רק לפחות מ- 10% מחולים אלו עדיין ממשיכים לחפש גישות טיפוליות אחרות.
אחת הינה השימוש ב- EEG לשם חיזוי התקפים שעומדים להתרחש. שהרי אם היינו מסוגלים לחזות התקף היינו מסוגלים לנסות למנוע אותו באמצעות טיפול מתאים. אולם, כיום, מבחינה טכנית עדיין ניתוח הסיגנלים באמצעות ה –EEG אינו מספיק רגיש או ספציפי על מנת להעניק חיזוי מדויק.
כמו כן, חלה התקדמות בגישת הטיפול המקומי באפילפסיה. פירושו, שימוש מקומי בתרופות, תאים או אפילו וירוסים באתר האפילפטוגני – כלומר האתר ממנו מתחיל ההתקף עצמו. גישה זו תלויה בזיהוי האתר האפילפטוגני. יתרונה על טיפול כירורגי הינו מניעת הרס של רקמת מוח.
גישה טיפולית נוספת הינה שימוש בתרופות באתרים שונים במוח על מנת לווסת את הסף הכללי להתקף וכך לנסות להוריד או למנוע את קיומם של התקפים.
סיכום
אפילפסיה הינה מחלה שכיחה מדי המכילה בתוכה סוגים שונים של התקפים, סינדורמים, קו-מורבידיות וגורמים שונים להיווצרותה. עד 70% מהחולים האפילפטים יצליחו לשלוט על המחלה שלהם באמצעות טיפול תרופתי. החולים הרפרקטורים לטיפול ממשיכים לחוות התקפים אפילפטיים ואת האפקט השלילי שלהם על איכות חייהם, מורבידיות וסיכון לתמותה. בקרב החולים הרפרקטורים טיפול כירורגי יסייע רק לאחוז קטן מהם התקווה נותרת בגישות טיפוליות חדשות ביניהן ניסיון לחיזוי ההתקפים או מתן טיפול תרופתי מקומי.
הערת המערכת: יש לציין שלאחרונה נכנס לשימוש טיפול נוסף שלא מוזכר בסקירה הנקרא קוצב מוח ואגלי, או VNS . קוצב זה אף הוכלל לאחרונה בסל הבריאות 2006 ומיועד למטופלים אשר אינם מגיבים לטיפול התרופתי, ושמסיבות שונות אינן מועמדים מתאימים לניתוח. הצגנו לאחרונה הרצאה על טיפול זה שניתנה בארץ ע"י אחת המובילות בתחום חקר האפילפסיה בעולם, פרופ' אלינור בן מנחם, וניתן להאזין להרצאתה בקישור המופיע כאן בטקסט באתר.
למאמר
Adult epilepsy, Duncan JS, The Lancet 2006; 367:1087-1100
לשאלת ההשתלמות