הפרעות בתפקודי זקפה - סקירה מתוך ה-NEJM

הצגת מקרה

גבר בן 65 פנה למרפאת-חוץ, בתלונה כי אינו יכול לשמור עוד על זקפה במהלך קיום יחסי מין. עברו הרפואי כולל יתר לחץ-דם מאוזן-היטב ומחלת עורקים כלילית יציבה. הוא נוהג לעשן קופסת סיגריות ביום ונוטל באופן קבוע Atenolol ומינון נמוך של אספירין (81 מ"ג ביום). בבדיקה גופנית, אין ממצא לציון, פרט ל-BMI של 31, עם איברי מין חיצוניים תקינים, ללא אובדן שיער גוף. כיצד יש לברר ולטפל בחולה?

הבעיה הקלינית

הפרעה בתפקודי זקפה (Erectile Dysfunction) מוגדרת בנוכחות חוסר יכולת קבוע לשמור או להשיג זקפה באיכות מספקת, המאפשרת לקיים יחסי מין מספקים. שכיחות הפרעה זו עולה עם הגיל. במחקר חתך גדול, מבוסס-קהילה, נמצא כי בקרב גברים בגילאי 40-49, שכיחות הפרעה מלאה או קשה בתפקודי זקפה עומדת על 5%, והשכיחות של הפרעה בדרגה בינונית עומדת על 17%. בגברים בגילאי 70-79, השיעורים המקבילים עמדו על 15% ו-34%, בהתאמה. ההערכה היא כי ברחבי העולם, שכיחות הפרעות בתפקודי זקפה תגיע ל-322 מיליון מקרים, עד שנת 2025.

בעבר, הפרעה בתפקודי זקפה נחשבה להפרעה ממקור פסיכוגני, ולעיתים קרובות הרופאים המטפלים לא התייחסו לבעיה. לאחרונה, חלה עליה בהבנת סיבות פיזיולוגיות רבות הגורמות להפרעה, ובאפשרויות הטיפול במטרה לשפר את איכות החיים של החולים, ואת ההערכה העצמית ויכולתם לקיים מערכות יחסים אינטימיות.

גורמים פיזיולוגיים

התפקוד המיני הוא תהליך מורכב, הכולל מרכיבים ביולוגים ומרכיבים פסיכולוגיים. זקפה נובעת ממכלול מסלולים המובילים לעליה בזרימת הדם העורקית ומעבר סיגנלים בין החללים בגופים החלולים ובין תאי שריר-חלק. Nitric Oxide  מיוצר ע"י נוירונים ותאי אנדותל ומעודד רצף תהליכים המסתיים בהרפיית תאי שריר-חלק. רצף הפעולות מביא לחסימת ההחזר הורידי, ע"י דחיסה פסיבית של הורידונים, וכך מביא לזקפה. גורמים הפוגעים בכל אחד מהשלבים בתהליך עשויים לפגוע ביכולת להגיע לזקפה ולשמור עליה.

מצבים הקשורים בהפרעות זקפה כוללים את הסינדרום המטבולי, תסמינים בדרכי השתן התחתונות (LUTS – Lower Urinary Tract Symptoms) בעקבות הגדלה שפירה של הערמונית, מחלות קרדיווסקולרית, הפרעות נוירופתולוגיות מרכזיות (דוגמת, מחלת פרקינסון, שבץ המורגי או איסכמי), שימוש בטבק (עם שכיחות גבוהה פי שתיים של הפרעות זקפה בחולים מעשנים, בהשוואה ללא-מעשנים), סוכרת, והפרעות אנדוקריניות אחרות, כולל היפוגונאדיזם והיפר-פרולקטינמיה. טרשת עורקים, עם הפרעה נלווית בתפקוד האנדותל, יכולה להתפתח במחזור הדם של הפין, בדומה לאתרים אחרים בגוף. למעלה משני-שליש מהחולים עם מחלת עורקים כלילית, מדווחים על הפרעות זקפה לפני הופעת התסמינים הכליליים. בחולים עם סוכרת, הסיכון להפרעות זקפה עולה עם משך הסוכרת ועם העלייה ברמות HbA1c. תרופות (הן במרשם והן ללא מרשם) עשויות להוביל או לתרום להתפתחות הפרעות זקפה בעד 25% מהגברים המגיעים לבירור בעקבות תלונות אלו.

תרופות הקשורות בהפרעה בתפקודי זקפה כוללות משתנים (Thiazide, Spironolactone), תרופות לטיפול ביתר לחץ-דם (חסמי סידן, חסמי ביתא, Methyldopa, Clonidine, Reserpine, Guanethidine), תרופות לטיפול לבבי או טיפול בשומנים (Digoxin, Gemfibrozil, Clofibrate), נוגדי-דיכאון (SSRI, Tricyclic Antidepressant, ליתיום, מעכבי MAO), תרופות הרגעה (Butyrophenone, Phenothiazine), חסמי H2 (Ranitidine, Cimetidine), טיפול הורמונלי (פרוגסטרון, אסטרוגן, סטרואידים, LHRH Agonist, 5α-Reductase Inhibitors, Cyproterone Acetate), תרופות ציטוטוקסיות (Methotrexate), אימונומודולטורים (Interferon α), תרופות אנטי-כולינרגיות (Disopyramide, אנטי-אפילפטיות), וגם אלכוהול וקוקאין.

שיטות ועדויות

הערכה

הפרעה בתפקודי זקפה עשויה להיות הסימן הראשון למחלה משמעותית. ההערכה של חולה עם תלונה מסוג זה צריכה להתחיל בסקירה של העבר הרפואי, המיני והפסיכוסוציאלי. בסקירת העבר הרפואי יש לשים לב לאירועים קודמים שעשויים היו להשפיע על התפקוד הנוירולוגי או הוסקולרי, דוגמת טראומה לאגן, ניתוח או הקרנות. לאור הקשר בין תסמיני LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms) ובין הפרעה בזקפה, יש מקום להעריך תסמינים איריטטיבים וחסימתיים בהתרוקנות (למשל, באמצעות International Prostate Symptom Score, מדד בין 0-35, כאשר ציון של 8-19 מצביע על תסמינים בינוניים). יש לעבור על התרופות שמקבל המטופל (כולל תרופות ללא-מרשם), וכן להתייחס לעישון בהווה או בעבר, שימוש בחומרים אסורים וצריכת אלכוהול. חשוב להתייחס לתזמון הופעת ההפרעה בתפקודי הזקפה, כאשר התפתחות הדרגתית ופרוגרסיבית מצביעה על סיבה אורגנית, בעוד שהופעה פתאומית של הפרעה מלאה בתפקודי זקפה, בהעדר סיפור של טראומה או סיבה ברורה אחרת, מכוונת לאפשרות של מקור סוציאלי או פסיכולוגי.

יש לשוחח הן עם המטופל והן עם בן/בת הזוג שלו בנוגע להיסטוריה המינית. יש להבחין בין הפרעה בזקפה ובין הפרעות מיניות אחרות, דוגמת שפיכה מוקדמת. יש להתייחס להעדפות המיניות, ההשפעה של ההפרעה על המטופל, חרדת ביצוע ופרטים בנוגע לטכניקות. קיימים שאלונים סטנדרטיים להערכת הפרעת זקפה, כולל International Index of Erectile Function , וגרסה נוספת, Sexual Health Inventory for Men.

בבדיקה גופנית יש לחפש אחר סימנים של היפוגונאדיזם (כולל אשכים קטנים, גניקומסטיה, צמיחה ירודה של שיער גוף וזקן). חשוב לערוך בדיקה רקטאלית להערכת הטונוס של הספינקטר האנאלי ורפלקס Bulbovacernous Reflex (כיווץ שריר Bulbocavernous בתגובה ללחץ על קצה הפין) במטרה להעריך את תקינות העצבוב הסקראלי. כמו כן, יש לבדוק את הדפקים הפריפריים להערכת סימנים למחלה וסקולרית.

לפי ההנחיות, מומלץ למדוד את רמות הטסטוסטרון בסרום בגברים עם הפרעות זקפה, אעפ"י שחשוב לזכור כי לא ידוע מהי רמת הסף של טסטוסטרון לשמירה על זקפה , וייתכן והיא תלויה בגורמים נוספים אחרים (דוגמת רמת Luteinizing Hormone).  רמה נמוכה חד-משמעית של רמות טסטוסטרון מחייבת בדיקה חוזרת של טסטוסטרון חופשי, וכן מדידה של רמות פרולקטין ו-Luteinizing Hormone. בדיקות סוכר ופרופיל שומנים, ספירת דם מלאה ובדיקות תפקודי כליות מומלצות על-בסיס דעות מומחים. אין מקום להערכה וסקולרית המבוססת על הזרקת Prostaglandin E1 לפין, בדיקות אולטרה-סאונד דופלקס, ביותסיומטריה או בדיקת הפין בלילה, אך הבדיקות עשויות לסייע כאשר דרושה אינפורמציה בנוגע לאספקת הדם (למשל, בבחירת טיפול כירורגי כמו שתל תותב מול שחזור פין).

טיפול

טיפולים המשמשים כיום להפרעה בזקפה כוללים טיפול פומי במעכבי PDE-5 (Phosphodiesterase Type 5), טיפולים בזריקות, טיפול בטסטוסטרון, התקנים וטיפולי פסיכותרפיה. בנוסף, יש מעט עדויות לפיהן טיפול בגורמי הסיכון ובמחלות רקע, דוגמת ירידה במשקל, פעילות גופנית, הפחתת מתחים והפסקת עישון, עשויים להביא לשיפור בתפקודי הזקפה. החלטות בנוגע לטיפול צריכות לקחת בחשבון את ההעדפות והציפיות של המטופלים ובני/בנות זוגם.

מעכבי PDE-5

מעכבי Phosphodiesterase Type 5 הם טיפול הבחירה בהפרעות זקפה. תרופות אלו עשויות לשפר את תפקודי הזקפה בעקבות עליה ברמות cGMP (cyclic Guanosine Monophosphate), שיביא להרפיה של תאי שריר-חלק.

מספר מחקרים אקראיים הוכיחו את יעילות משפחת תרופות זו. מטה-אנליזה שכללה 14 מחקרים אקראיים, עם 2283 גברים, מצאה כי טיפול ב-Sildenafil (בכל המינונים שנבדקו) הביא לעליה משמעותית בשיעור המטופלים עם אירוע אחד לפחות של יחסי-מין (83%), בהשוואה למטופלי פלסבו (45%), עם יחס סיכונים של 1.8 בקבוצת הפלסבו (95% CI = 1.7-1.9). מחקר אקראי נוסף מצא כי טיפול ב-Sildenafil (במינון 100 מ"ג) הביא לעליה בשיעור הגברים עם יחסי מין מוצלחים, בהשוואה לפלסבו (51% לעומת 30%,  p<0.05).

אין עדויות משכנעות התומכות בעדיפות של תרופה אחת ממשפחה זו על-פני תרופה אחרת מאותה משפחה. במטה-אנליזה שכללה 11 מחקרים אקראיים, עם 2102 גברים, נמצא כי Tadalafil (במינון 10 או 20 מ"ג) הביא לשיפור משמעותי בתפקודי הזקפה (כפי שהוערך באמצעות International Index of Erectile Function), ועליה משמעותית בשיעור הניסיונות המיניים עם יחסי מין מוצלחים (34% עם Tadalafil במינון 10 מ"ג,  46% עם Tadalafil במינון 20 מ"ג, ו-8% עם פלסבו,  p<0.001). שיפורים דומים בתפקודי הזקפה נמצאו במטה-אנליזה של מחקרים אקראיים להערכת הטיפול ב-Vardenafil (במינונים של 5 מ"ג, 10 מ"ג ו-20 מ"ג).

קיימות מספר סיבות להעדר תגובה לטיפול במעכבי PDE-5. חלק מהחולים אינם מצליחים לסבול את הטיפול בשל תופעות הלוואי, על-רקע הרחבת כלי הדם ברקמות אחרות, המבטאות Phospodiesterase Type 5, או בשל עיכוב איזואנזים הומולוגי שאינו בפין (דוגמת Phosphodiesterase 6 ברשתית). הפרעה בראיה המיוחסת להשפעת מעכבי PDE-5 על PDE-6 ברשתית, תופעה שזוהתה רק עבור Sildenafil, מופיעה לזמן קצר וחסרת חשיבות קלינית. חשש גדול יותר נובע מהאפשרות שמעכבי PDE-5 יגרמו ל-AION (Anterior Ischemic Optic Neuropathy), למרות שאין נתונים רבים התומכים בקשר שכזה, חשוב להימנע מתרופות אלו בגברים עם היסטוריה של הפרעה זו. חשוב ליידע את המטופלים במעכבי PDE-5 בנוגע לסיכון הנמוך לשינויים בחדות הראיה. במידה ויופיעו שינויים שכאלו, המטופלים צריכים לפנות לרופא עיניים. שינוי בחדות הראיה אינו צריך לבלבל עם אובך ("Blue Haze"), הנובע מעיכוב PDE-6 ברשתית.

בעיה דומה, בעיקר לאור השכיחות הגבוהה של שילוב הפרעות זקפה עם מחלת לב כלילית , היא האפשרות שהטיפול במעכבי PDE-5 יוביל לאיסכמיה כלילית. טיפול בהפרעות זקפה, בכל גישה בה נבחר, עשוי להעלות במעט את הסיכון לאוטם לבבי, רק בשל עליה מתונה במאמץ הגופני במהלך פעילות מינית (Metabolic Equivalent 3-4) והעלייה הנלווית בפעילות הסימפטטית עם עליית לחץ-דם וקצב לב. הסיכון האבסולוטי לאוטם לבבי במהלך קיום יחסי מין עומד על 20 מקרים למיליון לשעה בחולה עם מחלת לב איסכמית. עם זאת, חשוב להעריך את המצב הקרדיווסקולרי של החולה, לפני התחלת טיפול. מאחר שטיפול במעכבי PDE-5, ביחד עם ניטרטים, עשוי להוביל לתת ל"ד, קיימת התווית-נגד לשילוב זה.

טיפול בזריקות

הזרקות לגופים החלולים או דרך השופכה של תרופות וזואקטיביות עשויות לשמש לטיפול בהפרעות זקפה. Alprostadil  הינה צורה יציבה של Prostaglandin E1, המביאה לעליה בריכוזי cAMP (Cyclic Adenosine Monophosphate) וירידה בריכוזי הסידן התוך-תאי, והתוצאה היא הרפיה של תאי שריר חלק. במחקרים אקראיים, בהשוואה לפלסבו, זריקות לגופים החלולים (Intracavernous) הביאו לעליה בשיעור הגברים עם ריגידיות מלאה וכן בשיעור הגברים עם זקפה (50% לעומת 0% בקבוצת הפלסבו, p<0.001). במטה-אנליזה שכללה ארבעה מחקרים, יעילות זריקות Alprostadil לתוך הגופים החלולים, עמדה על למעלה מ-70%. Trimix, שילוב  Prostaglandin E1 Phentolamine ו-Papaverine, שימש בטיפול זריקות לאחר כשלון Prostaglandin E1 לבדו, עם שיעורי תגובה של כ-90%.

טיפול ב-Alprostadil בזריקות דרך השופכה (Transurethral), בפרוצדורת MUSE (Medicated Urethral System for Erection), הינו טיפול קו שני של זריקות לפין, בה התרופה נספגת דרך רירית השופכה ולתוך הגופיף החלול. סקירה סיסטמית של MUSE בשלושה מחקרים אקראיים, עם 1828 גברים, מצאה כי הזרקת Alprostadil דרך השופכה, הביאה לעליה משמעותית בשיעור הגברים עם קיום יחסי מין בהצלחה, לפחות פעם אחת (65% לעומת 18% מטופלי פלסבו, p<0.001). הטיפול היה יעיל בעד 43% מהגברים עם הפרעות זקפה, שלא הגיבו לטיפול ב-Sildenafil.

בשל הסיכון הקטן ל-Priapism בעקבות הזרקות לתוך הגופיף החלול (1%), או בעיות טכניות על-רקע הזרקה עצמית, מומלץ לרוב שהמינון הראשון יינתן תחת השגחה של צוות רפואי. כאבים בפין דווחו הן בעקבות הזרקות לגופיף החלול והן בעקבות הזרקות לשופכה (היארעות, 5%), בעקבות MUSE תוארו כאבים ברגל ותחושת שריפה בשופכה. פיברוזיס של הפין הינה סיבוך נדיר של שני הטיפולים. התוויות-נגד לטיפולים אלו כוללות היסטוריה של Priapism, נשאות או מחלת אנמיה חרמשית, Multiple Myeloma ותרומבוציטופניה. התוויות נגד ספציפיות ל-MUSE כוללות סטריקטורה בשופכה ודלקת שופכה.

טיפול טסטוסטרון

למרות אי הודאות באשר לאבחנה ולהשלכות הקליניות של רמות טסטוסטרון נמוכות, מומלץ על טיפול בתחליפי טסטוסטרון בגברים עם הפרעות זקפה עם ירידה בזמינות הביולוגית של טסטוסטרון. במטה-אנליזה שכללה 16 מחקרים, השיפור בהפרעות זקפה היה שכיח יותר משמעותית בגברים עם היפוגונאדיזם, שטופלו בטסטוסטרון, בהשוואה לאלו שטופלו בפלסבו (57% לעומת 16.7%). בתשעה מחקרים שכללו נתונים אודות הסיבה להפרעות זקפה, שיעורי התגובה היו גבוהים יותר, באופן משמעותי, בגברים עם אי-ספיקה ראשונית של האשך (64%), בהשוואה לגברים עם גורם משני להפרעות זקפה (44%).

טיפול טרנס-דרמאלי בטסטוסטרון הביא לשיעורי תגובה גבוהים יותר, באופן משמעותי, בהשוואה לטיפול תוך-שרירי או פומי (80.9% לעומת 51.3%, 53.2%, בהתאמה).

גברים המקבלים טיפול בטסטוסטרון צריכים להיבדק שוב לאחר 1-3 חודשים לפחות, ולפחות פעם בשנה, במטרה לעקוב אחר רמות הטסטוסטרון, תפקודי זקפה ותופעות לוואי, שעשויות לכלול גיניקומסטיה, דום נשימה בשינה, התפתחות או החמרת תסמיני LUTS בעקבות BPH (הגדלה שפירה של הערמונית), סרטן ערמונית, ירידה ברמות HDL, אריתרוציטוזיס, עליה ברמות אנזימי כבד וירידה בפוריות. הערכה חוזרת תקופתית צריכה לכלול ספירת דם מלאה והערכת רמות PSA, וכן בדיקה רקטאלית. יש להפסיק את הטיפול בגברים שאינם מגיבים לטיפול בתוך שלושה חודשים.

התקנים

יש לשקול את האפשרות של התקנים בגברים שאינם מגיבים לטיפולים שצוינו לעיל, או בחולים עם התוויות נגד לטיפולי תרופתי ולטיפול בזריקות. התקנים כאלו לא נבדקו במחקרים אקראיים ומבוקרים, והממצאים שונים מאוד.

מכשירים לטיפול בזקפה באמצעות ואקום מבוססים על משיכת הדם אל הפין וכליאתו באמצעות טבעת גומי סביב לבסיס הפין. נתונים מסדרות קטנות מצאו כי כ-35% מהגברים שבעי רצון מהתוצאות.

שתל פין תותב הינה אפשרות טיפול שכיחה יותר, קיימים שני סוגי שתלים תותבים – שתל סיליקון או מתקן מתנפח המוחדר לתוך הפין. בחירת השתל תלויה בהעדפות המטופל ויש לקחת בחשבון את מבנה הגוף והיד הדומיננטית שלו, שעשויים להשפיע על היכולת לתפעל את ההתקן. מאחר ומדובר בשתלים קבועים, יש לייעץ למטופלים לשקול תחילה אפשרויות טיפול פחות פולשניות. מהעדויות המעטות הקיימות בנושא, עולה כי מטופלים רבים ובנות זוגם מרוצים מאוד מטיפולים אלו.

פסיכותרפיה

טיפול פסיכוסקסואלי כולל טכניקות דוגמת התמקדות חושית (Sensate Focus), תרגילי מודעות חושית (Sensory-Awareness), תיקון תפיסות שגויות בנוגע למיניות, וטיפולים בקשיים בין-אישיים (תקשורת פתוחה בנוגע לנושאים מיניים, לוח זמנים לפעילות אינטימית, התערבויות התנהגותיות). גישות אלו עשויות לסייע בחולים עם הפרעות זקפה עם מרכיב פסיכוגני או סוציאלי, למרות שאין נתונים רבים ממחקרים אקראיים, והם אינם עקביים. לדוגמא, מחקר קטן אחד, אקראי ומבוקר, מצא כי ייעוץ לא השפיע משמעותית על אחוז המטופלים עם יחסי מין מוצלחים, ואילו מחקר אקראי אחר, מצא כי ייעוץ לווה בשיפור משמעותי בתפקוד המיני, שביעות רצון בתחום המיני וכישורים חברתיים.

הנחיות

ההמלצות לטיפול בגברים עם הפרעות בתפקודי זקפה פורסמו ע"י איגוד American Urological Association ו-Endocrine Society. המלצות איגודים אלו עולות בקנה אחד עם ההנחיות לעיל.

אזורי חוסר-ודאות

הפתופיזיולוגיה של הפרעות זקפה עדיין אינה מובנת במלואה. כיום עובדים על תרופות שונות המשפיעות על מגוון מסלולי העברת סיגנלים מעורבים בהפרעות זקפה. שיטות טיפול חדשות, דוגמת Gene Therapy, נועדו לשנות את ההרפיה של השרירים החלקים של הפין, ע"י הגברת הביטוי של תעלות אשלגן, ומצויות כיום במחקרים קליניים.

סיכום והמלצות

הערכה של הפרעות זקפה צריכה לכלול בירור מקיף של ההיסטוריה הרפואית (עם תשומת לב למחלה קרדיווסקולרית, סוכרת, או מאפיינים אחרים של הסינדרום המטבולי, ביטויים של היפוגונאדיזם, ניתוח קודם באגן, טראומה קודמת לאגן וטיפולים תרופתיים). בבדיקה הגופנית, יש לחפש אחר סימנים למחלות רקע, דוגמת היפוגונאדיזם ומחלה וסקולרית. מומלץ לערוך בדיקות מעבדה מעטות, כולל מדידת רמות טסטוסטרון, סוכר ורמות השומנים. יש לשקול להחליף טיפול בתרופה הקשורה בהפרעות זקפה בתרופה אלטרנטיבית (לדוגמא, החלפת חסמי ביתא במעכבי ACE במטרה להעריך אם חל שיפור בתסמינים עם הפסקת הטיפול בחסמי ביתא). כמו כן, יש להמליץ על ירידה במשקל, פעילות גופנית והפסקת עישון.

בחירת הטיפולים הספציפיים צריכה להתבסס על המטופל ועל בן/בת זוגו. בהעדר התוויות נגד לשימוש במעכבי PDE-5 (דוגמת טיפול בניטרטים, או היסטוריה של Priapism), זהו טיפול הבחירה הראשון. הזרקות והתקנים ישמשו במטופלים שלא הגיבו לטיפול במעכבי PDE-5, או במטופלים עם התוויות נגד לטיפול בתרופות אלו ובאלו שאינם יכולים לסבול את תופעות הלוואי של הטיפול (כשליש מהגברים המטופלים בתרופות אלו). ייעוץ פסיכוסקסואלי עשוי לסייע במקרים של הפרעות זקפה על-רקע פסיכוגני או סוציאלי.

N Engl J Med. 2007 Dec 13;357(24):2472-81

http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/24/2472

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים