רקע.
ממחקרים של תאומים וזוגות אחים עולה כי גורמים גנטיים משפיעים על הרגישות לטרשת נפוצה, וכי מדובר בגנים רבים, שלכל אחד מהם השפעה מסוימת. במחקרים של גנים- מועמדים נמצא קשר בין טרשת נפוצה לוריאנטים פולימורפיים בקבוצת ה- major histocompatibility complex (MHC). במחקרי אסוציאציה גנטית נבדק הגנוטיפ של וריאנט גנטי באוכלוסיה בה קיים מידע לגביי הפנוטיפ, ונבדקת תדירות הופעת אללים של וריאנט זה בנבדקים עם הפנוטיפ הנחקר ובאוכלוסיית ביקורת. אם נמצא הבדל משמעותי בתדירות הופעת אלל מסוים בין שתי הקבוצות, מזוהה קשר בין המחלה לגנוטיפ. במחקרי אסוציאציה של הגנום מבוצע חיפוש נרחב של הגנום האנושי לגורמי סיכון גנטיים ע"י שימוש במבחני אסוציאציה, הכוללים מאות אלפי ומיליוני גנוטיפים בכל דגימה. מחקרים אלה מהווים סריקות נטולות השערה מקדמית של הגנום, ובאמצעותם נתגלו אתרי רגישות למחלות שונות מחוץ למערכת ה- MHC, כולל סכרת, מחלת מעי דלקתית, ארטריטיס ראומטואידית, וזאבת.
מטרת העבודה היתה לזהות באמצעות מבחני אסוציאציה של הגנום אללים הנושאים סיכון לטרשת נפוצה.
שיטות.
טכנולוגיית מיקרו-מערך DNA שימשה לזיהוי וריאנטים שכיחים של רצפי DNA ב- 931 שלישיות של משפחות (חולה ושני הורים בריאים) והם נבדקו לאסוציאציה גנומית. לצורך שיחזור הניסוי, בוצעה בשלב שני בדיקה גנוטיפית ל- 609 שלישיות אחרות של משפחות, 2322 חולים, 789 נבדקי ביקורת, ונעשה שימוש במידע גנוטיפי משתי מערכות חיצוניות של נתוני ביקורת. בוצע ניתוח משותף של הנתונים ב- 12,360 נבדקים על מנת להעריך את המשמעות הכללית והשפעת גודל האסוציאציה בין אללים לבין הסיכון לטרשת נפוצה.
תוצאות.
בוצע מבחן transmission disequilibrium ,המודד העברת יתר של אלל מהורים הטרוזיגוטיים לילד פגוע, של 334,923 SNPs (פולימורפיזם של נוקליאוטיד בודד) ב- 931 שלישיות של משפחות ונמצאו 49 SNPs עם אסוציאציה לטרשת נפוצה, ומתוכם נבחרו 38 לניתוח בשלב שני. בהשוואה בין 931 החולים משלישיות המשפחות ל- 2431 נבדקי הביקורת זוהו 32 SNPs נוספים, וכן זוהו 40 SNPs עם ערכי P נמוכים יותר. מבין 110 SNPs שנבדקו בשלב השני, נמצאו שניים עם קשר חזק לטרשת נפוצה בגן המקודד לאינטרלאוקין-2 רצפטור – אלפא(IL2RA), ו- SNP נוסף בגן ה- אינטרלאוקין-7 רצפטור – אלפא, וכן SNP מרובים באתר ה- HLA-DRA.
מסקנות.
אללים של ה- IL2RA ו- IL7RA ובאתר ה- HLA זוהו כגורמי סיכון תורשתיים לטרשת נפוצה.
The International Multiple Sclerosis Genetic Consortium, Hafler DA, Compston A, Sawcer S, et al. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med 2007;357:851-62.
הצעות לקריאה נוספת:
- Haines JL, Ter-Minassian M, Bazyk A, et al. A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for the major histocompatibility complex. Nat Genet 1996;13:469-71.
- Yeo TW, De Jager PL. Gregory SG, et al. A second major histocompatibility complex susceptibility locus for multiple sclerosis. Ann Neurol 2007;61:228-36.
- Ros JW, Watt HE, White AT, Carlson NG. Treatment of multiple sclerosis with an anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody. Ann Neurol 2004;56:864-7.
- International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome. Nature 2005;437:1299-320.
- Wang WY, Barratt BJ, Clayton DG, Todd JA. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns. Nat Rev Genet 2005;6;109-18.