ה-NEJM, גיליון 354 , מאת נברו
מאמר זה מגדיר רעילות כבדית מתרופות, וסוקר את המנגנונים השונים של הפגיעה הכבדית וכן את זיהויה, הערכה, מניעתה וניהולה. כמו כן מובאות הגישות העדכניות במחקר.
מהי רעילות כבדית מתרופות ?
בסקירה זו מגדירים רעילות כבדית (hepatotoxicity) כפגיעה בתפקוד הכבד הנגרמת ע"י חשיפה לתרופה או גורם לא זיהומי אחר. האבחנה בין פגיעה ותפקוד חשובה, כיוון שהסימפטומים והמחלה הקלינית מופיעים בעיקר כאשר התפקוד נפגע. למרות שרעילות כבדית הקשורה לתרופות אינה שכיחה – עבור תרופות רבות השכיחות נעה בין 1 ל- 10,000 ו- 1 ל- 100,000 – כשהשכיחות האמיתית קשה לקביעה. המספרים יכולים להיות גבוהים הרבה יותר, בשל דיווח נמוך, בעיות בגילוי או באבחנה ומספר גבוה מהידוע של אנשים שנחשפו לתרופה.
ברוב המקרים, אין טיפול יעיל מלבד הפסקת התרופה וטיפול תומך. שימוש ב- N- אצטיל-ציסטאין לאחר מנת-יתר של פרצטמול, וטיפול בקרניטין לפגיעה המושרית ע"י ולפרואט הנם יוצאי דופן. בארצות הברית, פגיעה כבדית מתרופות מהווה כיום את הגורם המוביל לאי ספיקה כבדית חריפה בקרב חולים המופנים להשתלת כבד, כאשר התרופה השכיחה ביותר במקרים אלו הנה הפרצטמול. כאשר נמצא כי תרופה פוגעת בכבד, אפילו באופן נדיר, היא יכולה להיות מוסרת מהמדף ולהיאסר לשימוש, וכך, למרות שתרופה כזו מסכנת חולים מעטים בלבד, הסרתה מהמדף גורמת לאובדן נגישותה לרבים. עבור רופאים, רעילות כבדית של תרופה הנה סיכון בעל אחריות; עבור חברות התרופות, היא מובילה להפסדים כספיים; וזו הסיבה לכך שיש צורך בפעולות וויסות מצד ה- FDA וגורמי פיקוח במערכת הבריאות.
בהינתן נדירותה, ייתכן ורעילות כבדית לא תתרחש בזמן ניסויים קליניים, המוגבלים בדרך כלל למספר אלפי משתתפים. אולם, לאחר אישור תרופה לשימוש ושיווקה, מספר גדול של חולים נחשפים לתרופה, ויכולות להופיע תופעות רעילות נדירות. במאמר זה ניתן מידע על זיהוי, הערכה, מניעה, וניהול של רעילות כבדית מתרופות. למרות שהדיון מתמקד בעיקר ברעילות כבדית הקשורה בתרופות מרשם ותרופות ללא מרשם, ניתן ליישם את אותם עקרונות לחומרים אחרים, כולל תוספי מזון ותרופות משלימות או אלטרנטיביות.
פגיעה כבדית וצורותיה
כיום מקובל כי רמת אלנין אמינוטרנספראז מעל 3 פעמים מהגבול העליון של הנורמה ורמת בילירובין כולל מעל פי שניים מהגבול העליון, מגדירות שינויים משמעותיים קלינית בתפקודי כבד, עם אימות על ידי ניתוח מידע קליני נוסף. הגברה ברמות אנזימים (אלנין אמינוטרנספראז, אספרטאט אמינוטרנספראז, ופוספטאזה בסיסית) נלקחה כמצביעה על פגיעה כבדית, בעוד עליה בבילירובין כולל וישיר הייתה מדד לתפקוד כבדי. חשוב להכיר את צורת הפגיעה הכבדית, כיוון שתרופות שונות נוטות ליצור פגיעות מסוימות.
מדידות בילירובין בדרך כלל מבטאות הערכת יתר. שילוב מדדי פגיעה כבדית ותפקוד כבדי מקורו בתצפית כי צהבת הפטוצלולרית המושרית ע"י תרופות פוגעת פגיעה קשה, וכי התמותה במקרים אלו נעה בין 10 ל- 50%. תצפית זו הראתה עקביות רבה, ובעקבותיה מבוצעת הערכה צמודה של חולים עם תפקודי כבד מוגברים. 2 סקרים שבוצעו לאחרונה סיפקו תמיכה לאבחנה כי פגיעה הפטוצלולרית מתרופות בשילוב צהבת קשורה בתמותה גבוהה יותר ובצורך גדול יותר בהשתלה לעומת פגיעה כולסטטית או משולבת. בכל מקרה, נדרש מידע קליני נוסף על מנת לקבוע האם הערכים המוגברים הושרו על ידי תרופה או מחלה.
פגיעה לעומת תפקוד – מה ההבדל ?
פגיעה כבדית באופן כללי מותווית על ידי עליה ברמות אמינוטרנספראזות, אולם עליה יותר מפי 3 מהגבול העליון של הנורמה לא בהכרח מובילה לנזק כבדי משמעותי.
זאת בשל היכולת הגדולה של הכבד לרפא פגיעה, עם התפתחות עמידות, כפי שנראה לעיתים קרובות עם חשיפה ראשונית לתרופות כדוגמת isoniazid ו- tacrine. מבחנים המשקפים פגיעה כבדית לבד לא בהכרח מנבאים או מלמדים על רעילות כבדית חמורה. סימפטומים כדוגמת עייפות, אנורקסיה, בחילה, אי נוחות ברביע ימני עליון, ושתן כהה יכולים להיות הרמזים הראשונים לרעילות כבדית. יש לחשוד ברעילות כבדית מתרופות כאשר סימפטומים כאלו מתרחשים במקביל לעדות ביוכימית של פגיעה כבדית, ובמיוחד עם תפקוד כבדי פגוע. וויסות פעילות אנזימטית אינה תפקוד כבדי, המוערך ביתר דיוק על-פי רמות בילירובין כולל או ישיר – המשקף את יכולת הכבד להעביר בילירובין מהפלסמה למרה. תפקוד כבדי מדיד נוסף הנו סינתזת חלבונים, המשוקף בריכוז אלבומין וזמן פרותרומבין (או INR).
מהן הצורות קלינית של רעילות כבדית ?
רעילות כבדית יכולה להיות צפויה או לא צפויה. תגובות צפויות מאופיינות על ידי תלות במינון ומתרחשות ברוב האנשים שנחשפים זמן קצר לאחר שרמת סף מסוימת לרעילות מושגת. פרצטמול במינון יתר הוא למשל רעלן כבדי צפוי יחסית. תגובות לא צפויות מתרחשות ללא אזהרה, אינן קשורות למינון, ויש להן תקופות לטנטיות משתנות, הנעות בין ימים ספורים לשנה. תרופות רבות יוצרות צורת פגיעה בעלת מאפיינים ביוכימיים, קליניים, היסטולוגיים, וכרונולוגיים, היוצרים מחלה המאפיינת את התרופה.
מוכרות מספר צורות רעילות כבדית מתרופות, בעלות מנגנון פגיעה שונה. פגיעה הפטוצלולרית מערבת עליה משמעותית ברמות אמינוטרנספראזות, ועליה קלה ברמות פוספטאזה בסיסית; דוגמא לצורת פגיעה זו היא זו המיוחסת לאיזוניאזיד. פגיעה כולסטטית מאופיינת בעליה ברמות פוספטאזה בסיסית הקודמת או בולטת יותר מהעליות ברמות אמינוטרנספראזות ודוגמא לכך היא הפגיעה הקשורה באוגמנטין או chlorpromazine. היפרסנסיטיביות או פגיעה אימונולוגית בדרך כלל מושהית או מתרחשת לאחר חשיפה חוזרת, ייתכן בליווי חום, פריחה או אאוזינופיליה.
היא לרוב מהירה יותר וחמורה יותר לאחר חשיפה חוזרת, כפי שמודגם על ידי פגיעה הקשורה עם פניטואין, ניטרופורנטואין, או halothane. פגיעה מיטוכונדריאלית מערבת סטיאטוזיס מיקרווסיקולרי (microvesicular steatosis) בביופסיית כבד, חמצת לקטית, ועליה קלה באמינוטרונספראזות, ויכולה להיגרם על ידי חומצה ולפרואית או טטרציקלין פראנטרלי במינונים גבוהים.
מהם מנגנוניה רעילות הכבדית וגורמי הרגישות ?
לא ניתן להגדיר רעילות כבדית מתרופות כעל מחלה יחידה. מנגנונים שונים מובילים לרעילות כבדית, כולל מנגנונים אימונולוגים, עיכוב מטבוליזם של תרופות, הפרעה לזרימת מרה, ואפופטוזיס.
מבוגרים באופן כללי רגישים יותר לרעילות כבדית מילדים, ונשים נפגעות בשכיחות גבוהה יותר מגברים. השמנת יתר ותת-תזונה מהווים גורמי רגישות, בעיקר במקרה של פרצטמול, שיכול, באנשים עם תת-תזונה, לכלות מאגרי גלוטתיון. תמותה מפרצטמול מיוחסת בדרך כלל למינונים של 15 עד 25 גרם; ישנה עדות לכך שצום ושימוש באלכוהול מורידים את הסף לרעילות כבדית מפרצטמול. הריון, תרופות מקבילות, וסיפור של תגובות לתרופות אף הם מעלים רגישות. למחלת כבד ומחלות אחרות השפעה גדולה יותר על יכולת החולה להתאושש מפגיעה כבדית מאשר על הסבירות שהיא תתפתח.
גורם הרגישות החשוב ביותר הוא כנראה שונות גנטית. לפולימורפיזם גנטי ישנה השפעה רבה על מטבוליזם תרופות והיא יכולה להעלות סיכון. לדוגמא, פולימורפיזם של הגן ל- N-אצטילטרנספראז 2 מבדיל אצטילטורים מהירים מאיטיים; לאצטלטורים האיטיים ישנה רגישות מוגברת לרעילות איזוניאזיד.
כ- 2% מאוכלוסיית ארה"ב נושאת נוגדנים לוירוס הפטיטיס C; ל- 74% ישנה וירמיה והם נמצאים בסיכון למחלת כבד כרונית. מחלת כבד שומנית לא אלכוהולית שכיחה אף יותר. לחולי היפרליפידמיה יש לעיתים קרובות עליה ברמות אמינוטרנספראזות בשל מחלת כבד שומנית לא אלכוהולית; אולם לא נראה שחולים אלו נמצאים בסיכון לרעילות כבדית הקשורה בסטטינים.
כיצד יש לבצע את האבחנה ?
הופעת סימפטומים כאנורקסיה, בחילה ועייפות וצהבת על רקע שימוש בתרופות או תוספי מזון צריכה להעלות חשד של רעילות כבדית. יש לשלול גורמים אחרים לפגיעה כבדית, כולל זיהום בהפטיטיס A או B (ולעיתים יותר רחוקות זיהום חריף בהפטיטיס C), הפטיטיס אלכוהולי או אוטואימוני, הפרעות דרכי מרה, ובעיות המודינמיות. יש לחשוד בפגיעה כבדית המיוחסת לאלכוהול בנוכחות סיפור של צריכת אלכוהול, רמת אלכוהול ניתנת לזיהוי בסרום, או רמת אספרטאט אמינוטרנספראז גדולה מרמת אלנין אמינוטרנספראז ביחס של 2:1. יש לחשוד במחלה אוטואימונית אם פגיעה כבדית מתרחשת בנוכחות נוגדנים אנטינוקלארים או נוגדנים לשריר חלק או רמות גלובולין מוגברות. הפרעות המודינמיות, כדוגמת שוק קרדיווסקולרי או אי ספיקת לב, יכולות לגרום פגיעה כבדית. במקרה כזה שכיח סיפור של לחץ דם נמוך או סינקופה. הפרעות גנטיות ומטבוליות יכולות גם הן ליצור פגיעה כבדית: הגברת רמות פריטין, ברזל ו- total iron binding capacity מרמזות על נוכחות המוכרומטוזיס; רמת אלפא-1-אנטיטריפסין נמוכה עם פנוטיפ אבנורמלי מלמדת על מחלה הקשורה בחסר חלבון זה; ורמת צרולופלסמין נמוכה בצעיר עם פגיעה כבדית מרמזת על מחלת ווילסון. פגיעה כבדית בהיעדר גורם אחר יכולה להיות קשורה לתרופות אולם דורשת מידע על היסטוריה תרופתית ביחס לתחילת הפגיעה.
בנוסף לבדיקות כימיה בסרום יש צורך בעדות קלינית על מנת לקבוע אם פגיעה נגרמה על ידי מחלה או תרופה. שיטות שונות התמקדו בניקוד מרכיבים, כולל תזמון החשיפה, גיל, שימוש באלכוהול, הריון, שימוש מקביל בתרופות, הוצאת גורמים לא תרופתיים, תגובות לתרופות, ותגובה לחשיפה חוזרת. לכל מרכיב ניתן ניקוד, שסיכומו מאפשר לרופא לאבחן רעילות כבדית ברמות ביטחון שונות. ישנן מספר מגבלות לשיטות אלו, כולל העובדות שגיל ושימוש באלכוהול לא הוכחו כקשורים לתוצאות גרועות יותר בחולים עם אי ספיקה כבדית אקוטית, שמהלך הפגיעה הכבדית יכול להשתנות, ושחשיפה חוזרת לא תמיד מובילה לרעילות כבדית חוזרת.
המופעים הקליניים האופייניים ביותר לרעילות כבדית הם פגיעה הפטוצלולרית חריפה ומחלת כבד כולסטטית.
פגיעה הפטוצלולרית לעיתים קרובות קשורה בסימפטומים של תחושת מחלה, כאבי בטן, וצהבת. רמת אלנין אמינוטרנספראז תהיה מוגברת, עם שינויים קלים בפוספטאזה בסיסית. שילוב צהבת, הפרעה בתפקוד הכבדי (PT או INR מוארכים), ואנצפלופתיה, מצביעים על פגיעה כבדית חמורה. התפתחות סימנים אלו פחות מ- 26 שבועות לאחר תחילת המחלה בחולה ללא מחלה כבדית קיימת היא הסימן המאפיין של אי ספיקה כבדית אקוטית. לסינדרום זה פרוגנוזה גרועה ללא השתלת כבד והוא מהווה בעיה מדאיגה.
מחלת כבד כולסטטית מאופיינת על ידי צהבת וגרד, עם עליה בעיקר ברמת פוספטאזה בסיסית בתחילה. ההתאוששות בדרך כלל מלאה, אך יכולה להימשך שבועות עד חודשים. במקרים נדירים, פגיעה כבדית כרונית יכולה להתרחש בשל פגיעה הקרויה סינדרום צינור המרה הנעלם (vanishing bile duct syndrome). פגיעה כולסטטית מתרופות בדרך כלל פחות חמורה בתחילה, אולם היא יכולה להיות ממושכת.
ניהול
בנוכחות סימפטומים, בעיקר צהבת, ותפקוד כבדי פגוע או סימנים קליניים של אי ספיקה כבדית חריפה (לדוגמא אנצפלופתיה), יש להפסיק את השימוש בכל חומר החשוד כגורם רעילות כבדית. יש להעריך את הפגיעה הכבדית מבחינה ביוכימית, באופן מיידי ופעמים חוזרות, עם ייעוץ מיידי ע"י הפטולוג או גסטרואנטרולוג. בדרך כלל אין לעשות חשיפה חוזרת, כיוון שפגיעה חוזרת יכולה להיות חמורה יותר מהפגיעה הראשונית, בעיקר אם הפגיעה היא אימונולוגית.
ברוב במקרים חל שיפור, אם כי בשיעורים משתנים, ושאינו בהכרח מיידי לאחר הפסקת התרופה הפוגעת. למעשה, פגיעה כבדית יכולה להחמיר או להימשך לאורך שבועות או חודשים. לעיתים לא רחוקות, תרופות יכולות לגרום לעליות זמניות ואסימפטומטיות אך לא מתקדמות של רמות אמינוטרנספראזות גם כאשר החשיפה לתרופה ממשיכה, דבר היכול לייצג הסתגלות. הראו כי סטטינים גורמים לעליה ברמות אמינוטרנספראזות ופגיעה כבדית חמורה בחיות; באנשים עליות כאלו שכיחות אך לעיתים רחוקות, אם בכלל, מובילות לרעילות כבדית משמעותית קלינית.
איזוניאזיד מהווה דוגמא נוספת לתרופה הגורמת לעיתים קרובות לעליה ברמות אנזימי כבד, אולם עליה כזו דורשת הפסקה קבועה של התרופה רק בכ- 1 מתוך 1000 חולים.
מניעה
תהליך פיתוח התרופה
ההזדמנות הראשונה למנוע רעילות כבדית עולה בשלבים הראשונים של פיתוח התרופה, כאשר חיות נחשפות לתרופה ונעשות הערכות רעילות. מחקרים פרה-קליניים בחיות שימושיות יותר לזיהוי רעילות כבדית צפויה, תלוית מינון, מאשר לזיהוי רעילות כבדית לא צפויה באנשים. ניסויי בטיחות phase 1 מספקים את ההזדמנות הראשונה לגלות רעילות כבדית באנשים. ניסויים אלו מוגבלים על ידי מספר המשתתפים הקטן – 12 עד 30 משתתפים בריאים – וזמן החשיפה הקצר למינונים נמוכים של תרופה. בזמן בדיקת יעילות, יותר חולים נחשפים לתרופה, והסבירות כי רעילות כבדית תיראה הנה גבוהה; אולם מספר המשתתפים המעורבים בניסויים קליניים מבוקרים עדיין קטן מכדי להראות אירועים המתרחשים בשכיחות נמוכה יחסית.
מעקב לאחר שיווק
התקופה שלאחר אישור התרופה הוא החשוב ביותר לזיהוי רעילות כבדית. תכנית דיווח כדוגמת MedWatch של ה- FDA היא דרך טובה לדווח על חשד לרעילות כבדית של תרופות. מערכת דיווח התנדבותית זו מוגבלת בשימוש ובפרטים הקליניים המדווחים. דיווחי מקרים המופיעים בספרות גם הם מושכים תשומת לב להפטוטוקסינים פוטנציאליים, בעיקר חומרים שאינם נבדקים על ידי היצרן או מווסתים על ידי ה- FDA, כמו תרופות צמחיות, תרופות ללא מרשם, ותרופות משלימות ואלטרנטיביות.
ניטור מבחני כבד
אין עדות המראה כי ניטור שגרתי של אנזימי כבד מונעת רעילות כבדית משמעותית קלינית, שבעיקרה אינה ניתנת לניבוי ונדירה. לכן ניתן לטעון כי שיטה יעילה יותר לזיהוי ומניעת רעילות כבדית תערב עירנות מצד החולים בזיהוי סימפטומים עם הערכה רפואית לאחר מכן. אין ספק שגישה כזו אינה מתאימה לכל התרופות.
פרמקוגנומיקה
ניצול הידע המצטבר על פולימורפיזם גנטי, דרך פרמקוגנומיקה, צריך לחולל מהפיכה במניעת רעילות כבדית. השטחים הצומחים של פרוטאומיקה ומטבונומיקה proteomics and metabonomics גם הם מבטיחים תובנות למנגנוני רעילות כבדית מתרופות.
ישנה השערה כי תפירת טיפול תרופתי לחולים יכולה להגדיל למקסימום השפעות טיפוליות תוך הקטנה למינימום של רעילות כבדית, אולם כיום אין עדיין מבחנים גנטיים בשימוש קליני שגרתי.
מחקר קליני
רק מחקרים פרוספקטיבים גדולים יכולים לספק מידע חסר על רעילות כבדית מתרופות, כגון שכיחות אמיתית וגורמי סיכון, וללמד יותר על המנגנונים שלה. מחקר רב מוקדי, האוסף מידע על מקרי אי ספיקת כבד חריפה ב- 50 מרכזי השתלת כבד בארצות הברית, תרם להבנת רעילות כבדית, כולל הממצא כי תרופות הן הגורם השכיח ביותר לאי ספיקת כבד חריפה. ה- NIH מימן רשת רב מוקדית של 5 מחקרים שמטרתם למידת פגיעה כבדית הנגרמת על ידי תרופות. במאמץ להבין טוב יותר את הדרכים המטבוליות המעורבות ברעילות כבדית, מחקר זה מקדם מחקר פרמקוגנומי דרך פיתוח בנק דגימות DNA מחולים עם תגובות אידיוסינקרטיות לתרופות.
למאמר
לשאלת ההשתלמות