מנתונים חדשים שפורסמו בכתב העת Clinical Cancer Research עולה כי מלנומות עם מוטאציות BRAF V600K מגיבות פחות טוב לטיפול במעכבי BRAF/MEK, בהשוואה למלנומות עם מוטאציות BRAF V600E.
במחקר החדש בעל שני חלקים, בחנו חוקרים את התוצאות ב-93 חולים עם מלנומה מתקדמת, אשר טופלו במעכבי BRAF/MEK, בכדי לקבוע מדוע מלנומות עם מוטאציות BRAF V600K אינן מגיבות טוב לטיפול המכוון כנגד BRAF/MEK, כמו ממאירויות עם מוטאציות BRAF V600E.
בחלק הראשון של המחקר מצאו החוקרים כי לשני הגנוטיפים פרופיל מולקולארי ייחודי: במקרה של BRAF V600K הם זיהו ביטוי מופחת של מסלול ERK, ביטוי נרחב יותר של גני P13AKT ועומס מוטאציות גדול יותר משמעותית, בהשוואה לגנוטיפ V600E, ממצא אשר עשוי להסביר מדוע פרופיל זה מגיב פחות טוב לעיכוב BRAF/MEK. מנגד, במקרים של גנוטיפ V600E זוהתה הפעלה נרחבת יותר של מסלול ERK, עם תגובה טובה לעיכוב BRAF/MEK.
בעוד ששיעור גבוה יותר של חולים עם מלנומה ומוטאציית V600K כבמחקר קיבלו טיפול לעיכוב משולב של BRAF/MEK, בחולים עם מוטאציה זו דרגת התגובה לטיפול הייתה נמוכה יותר מספרית (31%- לעומת 52%-), וכן תועד שיעור נמוך יותר של חולים עם תגובה מלאה (0% לעומת 10%), בהשוואה לאלו עם תת-סוג V600E.
בחולים עם גנוטיפ V600K תועד חציון הישרדות ללא-התקדמות של 5.7 חודשים, כאשר לאחר תשעה חודשים לא זוהו חולים ללא התקדמות המחלה. מנגד, בקרב אלו עם מוטאציית V600E עמד חציון ההישרדות ללא-התקדמות על 7.1 חודשים, כאשר כ-20% נותרו ללא עדות להתקדמות המחלה לאחר חמש שנים. למרות הבדלים מספריים אלו בשיעורי התגובה והישרדות ללא-התקדמות, ההישרדות הכוללת הייתה דומה בשתי הקבוצות. חלק זה של המחקר אישר ממצאי מחקר קודם, מהם עלה כי למלנומות עם מוטאציית V600K שיעורי תגובה נמוכים יותר והישרדות ללא-מחלה קצרה יותר עם טיפול במעכבי BRAF/MEK, בהשוואה למלנומות עם מוטאציות V600E.
בשלב השני של המחקר, החוקרים בחנו מדגם לא-קשור של 103 חולים עם מוטאציות BRAF, אשר קיבלו טיפול אימונותרפי, שכלל Pembrolizumab (קיטרודה) או Nivolumab (אופדיבו). מבין אלו, ב-84 זוהתה מלנומה עם מוטאציית V600E BRAF, בעוד שב-19 חולים זוהתה מוטאציה מסוג V600K.
התגובה לטיפול אימונותרפי על-בסיס גנוטיפ BRAF עמדה בקורלציה עם התוצאות הקליניות. לאחר חציון מעקב של 31.7 חודשים, החוקרים זיהו מגמה של שיעורי תגובה גבוהים יותר לטיפול אימונותרפי באלו עם מוטאציית V600K, בהשוואה למוטאציית V600E (53% לעומת 29%). יתרה מזאת, משך ההישרדות ללא-התקדמות היה ארוך יותר באלו עם V600K (19 לעומת 2.7 חודשים). עם זאת, משך ההישרדות הכוללת לא היו שונה משמעותית (20.4 לעומת 11.7 חודשים, בהתאמה, p=0.081).
ממצאי המחקר מעידים כי ישנם הבדלים בין גנוטיפ V600K ו-V600E, אשר כוללים הבדלים בעומס המוטאציות ובתגובה לטיפול אימונותרפי.
Clin Cancer Res 2019
לידיעה ב-MedPage Today