חסר ברזל ואנמיה על-רקע חסר ברזל הן בעיות רפואיות עולמיות ונפוצות. למרות ירידה מסוימת בשכיחות אנמיה על-רקע חסר ברזל, חסר ברזל עדיין מהווה גורם מוביל לאנמיה ברחבי העולם ולאנמיה על-רקע חסר ברזל השפעה ניכרת על חייהם של ילדים קטנים ונשים לפני-מנופאוזה הן במדינות בעלות הכנסה נמוכה והן במדינות מפותחות.
לברזל תפקידים ביולוגיים מרכזיים, כולל למערכת הנשימה, ייצור אנרגיה, ייצור דנ"א והתרבות תאים. גוף האדם יכול לשמר ברזל במספר דרכים, כולל מחזור של ברזל לאחר פירוק כדוריות אדומות ואגירת ברזל בהעדר מנגנוני הפרשה. עם זאת, מאחר ועודף ברזל עלול להיות רעיל, ספיגתו מוגבלת ל-1-2 מ"ג ביום, והמקור למרבית הברזל הנדרש ביום (כ-25 מ"ג ביום) הוא ממחזור ע"י מקרופאגים המפרקים כדוריות דם זקנות. שני המנגנונים האחרונים מצויים בבקרת חלבון בשם Hepcidin , השומר על סך הברזל בגוף בטווחים תקינים ומונע חסר או עודף של ברזל.
חסר ברזל משמעו ירידה במאגרי ברזל המקדימה התפתחות אנמיה על-רקע חסר ברזל. אנמיה על-רקע חסר ברזל הינה תופעה חמורה יותר בה רמות הברזל הנמוכות בתאים מלוות באנמיה, בנוכחות כדורית אדומות מיקרוציטיות והיפוכרומיות.
נוכחות חסר ברזל בשילוב עם מחלות כרוניות נפוצה בעיקר בקשישים ובאלו עם מחלות כליה כרוניות. עם זאת, אנמיה בקשישים מופיעה לעיתים קרובות בהעדר חסר ברזל או רמות Hepcidin מוגברות.
חסר ברזל פונקציונאלי הוא מצב בו אין ניוד מספק של ברזל ממאגרים בנוכחות דרישה מוגברת, כמו לאחר טיפול בתכשירי ESA) Erythropoiesis-Stimulating Agents ).
בעיה עולמית: למעלה משני מיליארד אנשים ברחבי העולם סובלים מחסר ברזל ואנמיה על-רקע חסר ברזל מהווה את הסיבה המובילה לאנמיה, כפי שנקבע לפי ניתוח נרחב של הנתונים מ-187 מדינות בין השנים 1990-2010 וסקר להערכת נטל אנמיה בקבוצות בסיכון, דוגמת ילדים לפני גיל בית-ספר ונשים צעירות. צכניות מניעה הביאו להפחתת שיעורי אנמיה על-רקע חסר ברזל ברחבי העולם; השכיחות הגבוהה ביותר כיום היא במרכז ומעקב אפריקה ודרום אסיה. שיעורי ההימצאות המשוערים של חסר ברזל ברחבי העולם גבוהים כפליים מאלו של אנמיה על-רקע חסר ברזל.
שיעורי ההימצאות של חסר ברזל בהעדר העשרה בתזונה עומדים על כ-40% מהילדים לפני גיל בית ספר, 30% מהבנות והנשים בגיל הפוריות ו-38% מהנשים ההרות. שיעורים אלו משקפים את הצורך הפסיכולוגי בברזל בתזונה בשלבים ספציפיים במהלך החיים ובמינים השונים. האצת הגדילה בגיל ההתבגרות היא תקופה קריטית נוספת.
במדינות מתפתחות, חסר ברזל ואנמיה על-רקע חסר ברזל נובעים לרוב מצריכה תזונתית לא-מספקת ו/או דימום עקב קולונוזיציה של תועלת במערכת העיכול. במדינות בעלות הכנסה גבוהה, הרגלי תזונה מסוימים (דיאטה צמחונית או הימנעות מצריכת בשר אדום) ומצבים פתולוגיים (דוגמת אובדן דם כרוני או תת-ספיגה) הן הסיבות הנפוצות. באופן פרדוקסאלי, נראה כי קשה יותר להפחית את שיעורי אנמיה על-רקע חסר ברזל במדינות בעלות הכנסה גבוהה, מאשר במדינות בעלות הכנסה נמוכה. אחת הסיבות לפרדוקס זה נבעת מהשיעור הגבוה של חסר ברזל באוכלוסיות מבוגרות.
גורמי אנמיה על-רקע חסר ברזל
עוני, תת-תזונה ורעב הם כולם גורמים ברורים לאנמיה באנשים עם חסר ברזל המתגוררים במדינות מתפתחות, בעיקר ילדים ונשים הרות. בנוסף, דיאטה מבוססת-דגנים מפחיתה את הזמינות של ברזל. גורמים נפוצים אחרים במדינות מתפתחות כוללים זיהום וסכיזטוזומה, הגורמים לאובדן דם כרוני. דיאטה צמחונית, תת-ספיגה ואובדן דם כרוני עקב דימומים כבדים במחזורי הווסת הם גורמים מוכרים לאנמיה על-רקע חסר ברזל במדינות מפותחות.
אובדן דם כרוני ממערכת העיכול, כולל דימום סמוי, בעיקר בגברים ובקשישים, עשוי להוביל לאבחנת גידולים סמויים, אנגיודיספלזיה או ממאירות. אנשים התורמים דם בקביעות גם כן מצויים בסיכון לחסר ברזל ויש לעקוב אחר רמות הברזל בגופם.
במקרים נדירים של המוליזה תוך-כלית, ברזל אובד בשתן, וחסר ברזל מביא להחמרת אנמיה (למשל ב-Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria ). אנמיה בספורטאי עילית עשויה לנבוע מהמוליזה, אובדן דם ולעיתים דלקת קלה. נוגדי דלקת שאינם סטרואידים ונוגדי-קרישה עשויים לתרום לאובדן דם ומעכבי תעלות מימן לעיתים קרובות אינם זוכים להתייחסות כגורם אפשרי להפרעה בספיגת ברזל.
לעיתים קרובות ניתן לזהות בו-זמנית מספר גורמים לחסר ברזל. במדינות מתפתחות, לדוגמא, צריכת ברזל נמוכה בשילוב עם זיהומים במערכת העיכול עשויה להוביל לאנמיה חמורה, בעיקר בילדים קטנים.
אנמיה על-רקע חסר ברזל עמידה לברזל
אנמיה על-רקע חסר ברזל היא לרוב הפרעה נרכשת. עם זאת, הבנת משק הברזל הובילה לזיהוי הפרעה אוטוזומאלית-רציסיבית נדירה, IRIDA (Iron Refractory Iron Deficiency Anemia ). אנמיה על-רקע חסר ברזל מוגדרת כעמידה כאשר אין תגובה המטולוגית (עליה של 1 גרם המוגלובין) לאחר 4-6 שבועות טיפול פומי בברזל. IRIDA נובעת ממוטאציה ב-TMPRSS6 , גן המקודד לחלבון המעכב את מסלול העברת אותות להפעלת Hepcidin . מוטאציות בגן זה תוארו בלמעלה מחמישים משפחות והובילו לייצור מוגבר של Hepcidin , החוסם את ספיגת ברזל ממערכת העיכול. האבחנה דורשת בסופו של דבר בדיקות גנטיות.
במרבית המקרים, עמידות לברזל נובעת מהפרעות במערכת העיכול. כריתת קיבה חלקית או מלאה או כל פרוצדורה ניתוחית העוקפת את התריסריון עשויה להוביל לעמידות לברזל פומי. ניתוח בריאטרי הוא סיבה נוספת לחסר ברזל ואנמיה מאחר והפרוצדורה מובילה להסרת האתר הפעיל לספיגת ברזל ולעליה ב-pH בקיבה. זיהום בהליקובקטר פילורי מביא להפחתת ספיגת ברזל מאחר והחיידק מתחרה עם האדם על הברזל הזמין, מפחית את הזמינות של וויטמין C ועשוי להוביל לארוזיות קטנות הגורמות לדימומים.
השכיחות של מחלת צליאק והביטויים הלא-טיפוסיים, הכוללים אנמיה על-רקע חסר ברזל, עולה ברחבי העולם. בדומה, דלקת קיבה אטרופית אוטואימונית, גורם נדיר נוסף לאנמיה על-רקע חסר ברזל עם עמידות לברזל, הינה גורם אפשרי נוסף, אם כי לא סביר, לאנמיה מיקרוציטית עמידה לברזל. בחולים עם מחלת מעי דלקתית, אנמיה עשויה להיות עמידה לברזל, אך היא מולטי-פקטוריאלית, לעיתים נובעת משילוב של חסרי ברזל, חומצה פולית, B12 , דלקת ותופעות לוואי עקב טיפול תרופתי.
ממצאים קליניים
אנמיה על-רקע חסר ברזל היא תופעה כרונית ולעיתים קרובות אסימפטומטית. חולשה, עייפות, קשיי ריכוז ויצרנות ירודה בעבודה הם תסמינים לא-ספציפיים המיוחסים להעברת חמצן נמוכה לרקמות הגוף וירידה בפעילות אנזימים המכילים ברזל. היקף חומרת ההשפעות הלא-המטולוגיות של חסר ברזל לפני התפתחות אנמיה אינו-ברור. סימנים לחסר ברזל ברקמות הם עדינים ועשויים שלא להגיב לטיפול בברזל. חסר ברזל עשוי לפגוע בתפקוד הקוגניטיבי ולהביא לעיכוב בהתפתחות נפשית ומוטורית בילדים.
אנמיה חמורה על-רקע ברזל בהריון מלווה בסיכון מוגבר ללידה מוקדמת, משקל יילוד נמוך ועליה בתמותה של האם והיילוד. חסר ברזל עלול להגדיל את הסיכון לזיהומים, אי-ספיקת לב ותסמונת Restless Leg Syndrome . בחולי אי-ספיקת לב, לחסר ברזל השפעה שלילית על איכות החיים, ללא תלות בנוכחות אנמיה.
הערכת משק הברזל
פריטין בדם הוא המדד הרגיש והספציפי ביותר לזיהוי חסר ברזל (בנוכחות ריכוז נמוך מ-30 מיקרוגרם לליטר). הרמות נמוכות יותר בחולים עם אנמיה על-רקע חסר ברזל; ריוויון טרנספרין נמוך מ-16% מעיד כי אספקת ברזל אינה מספקת לתמוך בייצור תקין של כדוריות אדומות. עם זאת, בהערכת משק הברזל, חשוב לקחת בחשבון את התמומה המלאה ולא להתבסס על תוצאות בדיקה יחידה.
האבחנה של אנמיה על-רקע חסר ברזל על-רקע דלקת היא מאתגרת ולא ניתן לקבוע זאת על בסיס תוצאת בדיקה יחידה: ערכי סף גבוהים יותר של פריטין משמשים להגדרת אנמיה על-רקע חסר ברזל על-רקע דלקת, כאשר המנבא הטוב ביותר הוא ריכוז פריטין של פחות מ-100 מיקרוגרם לליטר. ערכי סף גבוהים יותר משמשים לאבחנה של חסר ברזל במצבים אחרים (פחות מ-300 מיקרוגרם לליטר באי-ספיקת לב ומחלת כליות כרונית ובנוכחות ריוויון טרנספרין של פחות מ-30%). הערכת מאגרי ברזל ע"י צביעה לברזל של מח העצם הינה אפשרות נספת, שאינה מצויה בשימוש נרחב. כיום, אין בדיקהה מהימנה לרמות Hepcidin .
טיפול
בחולים עם אנמיה על-רקע חסר ברזל מומלץ טיפול בתוספי ברזל. יש לנקוט משנה זהירות באזורים אנדמיים למלריה מאחר ותוספים אלו עלולים להביא לנסיגת ההשפעה המגנה של חסר ברזל או הגדלת הנטייה לזיהומים נלווים. מניסויים מעבדתיים עלה כי הטפילים פחות יעילים בהדבקת כדוריות דם חסרות ברזל, הגנה הנעלמת עם מתן תוספי ברזל. חלק מהמחקרים תומכים בחשיבות מדידת רמות Hepcidin לקביעת המועד הטוב ביותר למתן תוספי ברזל בחולים אלו.
התועלת של טיפול בחסר ברזל לפני התפתחות אנמיה עדיין אינה ברורה. מספר קטן של מחקרים מצאו כי מתן ברזל תוך-ורידי מביא לשיפור עייפות בנשים ללא אנמיה, עם רמות פריטין בטווח של חסר ברזל. חלק מהמחקרים הצביעו על תועלת אפשרית מבחינת התפקוד הגופני לטיפול פומי בברזל בנשים בגיל הפוריות, אך מחקרים אלו כללו מספר משתתפים קטן והיו מאוד הטרוגניים.
בחולים עם אנמיה חמורה על-רקע ברזל עם תסמינים קרדיווסקולאריים, דוגמת אי-ספיקת לב או אנגינה, יש מקום לעירויי כדוריות דם אדומות. גישה זו מביא לתיקון מהיר של היפוקסיה אך גם חסר ברזל, מאחר ומנת כדוריות דם אדומות אחת מספקת כ-200 מ"ג של ברזל.
טיפול פומי בברזל
מתן פומי של ברזל הוא נוח, זול ויעיל. המינון היומי המומלץ במבוגרים עם חסר ברזל הוא 100-200 מ"ג של ברזל אלמנטרי ובילדים ההמלצה היא ל-3-6 מ"ג לק"ג משקל גוף של תכשיר נוזלי; בשתי הקבוצות מומלץ לחלק את מתן התוספים ולתת את הטיפול עם מזון. הוספת וויטמין C עשויה לשפר את הספיגה.
טיפול ארוך-טווח בברזל פומי מוגבל בשל תופעות לוואי, כולל בחילות, הקאות, עצירות וטעם מתכתי; תופעות אלו נפוצות, אם כי אינן חמורות, ולעיתים קרובות מטרידות את המטופלים. למרות שטיפול פומי עלול להוביל ליציאות כהות, הוא אינו גורם לתוצאות חיוביות-שגויות בבדיקות להערכת דם סמוי בצואה.
סיבות לכשלון טיפול פומי בברזל כוללות חוסר היענות, או עמידות אמיתית לטיפול. במקרה האחרון, נדרשים טיפולים ספציפיים אחרים, דוגמת הכחדת הליקובקטר פילורי, הקפדה על דיאטה נטולת גלוטן בחולי צליאק, וכדומה.
טיפול פראנטרלי בברזל
האפשרות לתגובתיות-יתר (כולל אנאפילקסיס) לברזל דקסטרן הגבילה את השימוש בברזל תוך-ורידי. תכשירים חדשים הובילו לשינוי בהקשר זה מאחר והסיכוי לתגובות אלרגיות קטן יותר. מתן תוך-ורידי מתגבר על בעיות ספיגת ברזל, יעיל יותר ומביא לעליה מהר יותר בריכוז המוגלובין בהשוואה לטיפול פומי. יתרון נוסף של טיפול תוך-ורידי הוא כי בחלק מהחולים ניתן לתת את המנה הכוללת הנדרשת (עד 1000 מ"ג) בעירוי יחיד.
בחולים עם תת-ספיגה ו-IRIDA גנטי נדרש טיפול תוך-ורידי. טיפול זה מועדף גם כאשר נדרשת עליה מהירה בהמוגלובין או כאשר אנמיה על-רקע חסר ברזל עקב אובדן דם כרוני אינה נשלטת עם טיפול פומי.
מחלת מעי דלקתית פעילה היא התוויה חדשה לטיפול תוך-ורידי שכן טיפול פומי עשוי להיות חסר-תועלת וכן להגדיל את הדלקת המקומית. טיפול תוך-ורידי בברזל חיוני גם בטיפול באנמיה בחולים עם מחלת כליות כרונית תחת טיפולי דיאליזה וטיפול בתכשירי ESA .
תופעות הלוואי האפשריות של מתן תוך-ורידי כוללות בחילות, הקאות, גרד, כאבי ראש, הסמקה, כאבי שרירים, כאבי מפרקים וכאבי גב וחזה החולפים תוך 48 שעות. תגובות רגישות-יתר הן נדירות, כמו גם תגובות מסכנות חיים.
למאמר
N Engl J Med 2015; 372:1832-1843 Iron-Deficiency Anemia
לשאלת ההשתלמות