מחקר חדש מראה, כי וריאציות גנטיות ב- DNA mismatch repair(MMR) קשורות בתגובת הגידול לטיפול טרום-ניתוחי, אפשרות הכריתה של הגידול והישרדות כללית בחולים עם סרטן לבלב, שטופלו עם gemcitabine.
על-פי נתונים חדשים שהוצגו ב- Gastrointestinal Cancers Symposiumלשנת 2009, שינויים גנטיים בנוקלאוטיד בודד (SNPs) בגנים מסוג MMR הינם בעלי פוטנציאל לנבא תגובה קלינית לטיפול המבוסס על gemcitabine, ויכולים לשמש כמרקרים פרוגנוסטיים ליכולת הכריתה של הגידול ולהישרדות כללית בחולים עם סרטן לבלב נתיח.
מחלה קטלנית
החוקרים מציינים, כי חולים עם סרטן לבלב מציגים בעיה קשה לרופאים המטפלים בהם, שכן מרבית החולים העוברים ניתוח ומקבלים טיפול כימותרפי למטרת ריפוי יסבלו בסופו של דבר מהישנות וימותו מהמחלה תוך חמש שנים.
ההישרדות הכוללת במחקרים ישנים יותר, שבהם חולים עברו ניתוח ללא כימותרפיה אדג'ובנטית, הייתה 10% ל-5 שנים. נתונים חדשים יותר מראים כי שיעור ההישרדות הכוללת עלה ל-20% ל-5 שנים בקרב חולים המקבלים gemcitabine.
זיהוי פאנלים של מוטציות גנטיות, כגון אלה שאותרו במחקר הנוכחי, יכול לסייע בניבוי תגובה גרועה לטיפול. כך ניתן יהיה להימנע מטיפול אגרסיבי בחולים בעלי סבירות נמוכה להפיק תועלת מהטיפול.
החוקרים מוסיפים, כי סרטן לבלב הינו הסיבה הרביעית בשכיחותה לתמותה מסרטן הן בגברים הן בנשים. זוהי מעלה קטלנית מאוד. התקווה הגדולה ביותר עבור החולים היא כריתת הגידול, אך רק 20% מאובחנים בשלב מוקדם מספיק עבור כריתה. וגם אז, 30% מהחולים עם גידולים נתיחים אינם מפיקים תועלת מהטיפול בשל הישנות או גרורות. זיהוי חולים אלה עדיין מהווה אתגר קליני.
Gemcitabine מהווה כיום טיפול סטנדרטי עבור סרטן לבלב, אך הפקטורים המשפיעים על התגובה האינדיבידואלית ל- gemcitabineאינם מוגדרים היטב. התגובה לתרופה משתנה באופן ניכר בשל וריאציות גנטיות במטבוליזם התרופה או בשל תגובות תאיות לתרופה, כגון תיקון DNA. מחקרים קודמים הציעו כי DNA mismatch repair משחק תפקיד בתגובה התאית לנזק גנטי המושרה על-ידי gemcitabine.
בהתבסס על מידע זה החוקרים ביקשו לקבוע האם וריאציות גנטיות ב- DNA mismatch repair קשורות בתוצאה הקלינית בחולים עם סרטן לבלב המטופלים עם gemcitabine.
זיהוי גנוטיפים 'לא טובים'
המחקר בוצע ב-154 חולים עם סרטן לבלב בעל פוטנציאל להיות נתיח, שקיבלו טיפול המבוסס על gemcitabine לפני הניתוח. החוקרים העריכו 15SNPs משמונה גנים של MMR, והעריכו את הקשר שלהם עם תגובת הגידול לטיפול, יכולת הכריתה של הגידול והישרדות כללית.
מתוך 154 החולים, 109 עברו כריתה של הגידול. החולים גוייסו משני מחקרי phase 2 אודות טיפול ניאואדג'ובטי משולב של קרינה וכימותרפיה על-בסיס gemcitabine מ-1999 ועד 2006.
מודלים רב-משתניים זיהו מספר גנוטיפים כמנבאים מובהקים לתגובת הגידול לטיפול, יכולת כריתת הגידול והישרדות כללית. כך למשל, חולים עם גנוטיפ ה- TP73 GGהיו עם שיעור תגובה של 94%. בנוסף, 81% מהחולים עם גנוטיפים עדיפים עברו כריתה של הגידול עם שוליים נקיים לעומת 52% בלבד מהחולים עם גנוטיפים פחות עדיפים.
כאשר החוקרים השוו את חציון ההישרדות, הוא היה 25.5 חודשים עבור נשאי הגנוטיפ 'הטוב' ו-7.4 חודשים עבור נשאי הגנוטיפ 'הרע'.
החוקרים מצאו בנוסף, כי הגנוטיפים TREX1 EX14-460C>T ו- TP73 Ex2+4G>Aהיו מנבאים מובהקים לתגובת הגידול, MLH1 IVS12- 169C>T ו- TP73היו מנבאים מובהקים ליכולת כריתת הגידול, ו- EXO1 R354H ו- TP73היו מנבאים מובהקים להישרדות כללית במודלים רב-משתניים, שכללו את כל הפקטורים הקליניים והגנוטיפים שנבדקו.
אפקט גנוטיפי משולב
על-פי הדיווח, נצפתה השפעה גנוטיפית משולבת חזקה על כל התוצאות הסופיות. חלק מהגנוטיפים היו עם השפעות חלשות לא מובהקות, אך כאשר החוקרים שילבו את הגנוטיפים יחד, נצפה אפקט משולב חזק. זמן ההישרדות החציוני ירד ככל שמספר הגנוטיפים הוריאטים עלה.
כך, 20 מתוך 25 החולים עם 0/1 גנוטיפים שליליים היו עדיין בחיים, אך ללא אפשרות לחשב את חציון משך ההישרדות. לעומת זאת, חולים עם שני גנוטיפים שליליים היו עם חציון הישרדות של 36 חודשים. זמן ההישרדות ירד ל-23.9 חודשים בקרב אלה עם שלושה גנוטיפים שליליים וירד ל-8.3 חודשים בלבד בקרב אלה עם 6 או 7 גנוטיפים שליליים.
החוקרים מסכמים ואומרים, כי לשינויים גנטיים בנוקלאוטיד בודד ב-MMR יש ערך פוטנציאלי כמנבאים לתגובה הקלינית לטיפול המבוסס על gemcitabine וכמרקרים פרוגנוסטיים עבור יכולת כריתת הגידול והישרדות כללית באוכלוסיה זאת. אולם, יש לאשר תצפיות אלה באוכלוסיית חולים אחרת, ובמידה ויאושרו, מרקרים אלה עשויים לשמש בטיפול אינדיבידואלי בסרטן בעתיד.
לידיעה במדסקייפ