אישה בת 25 חלתה בדלקת פרקים ובדיקות הדם נמצאו חיוביות לפקטור ראומטי. בהדמיה לא הייתה עדות לארוזיות סביב המפרקים או למחלה חוץ מפרקית. הוחל טיפול במטוטרקסט שמינונו הועלה בהדרגה עד ל- 2 מ"ג בשבוע. במקביל הוסף טיפול ב- Sulfalazine במינון עולה עד ל- 2gr ביום. על אף טיפול משולב למשך 6 חודשים החולה סבלה מ- 10 פרקים נפוחים ורגישים ושקיעת דם מוחשת (54 מ"מ בשעה). 12 חודשים לאחר הופעת המחלה אנו מתבקשים להעריך אפשרויות לטיפול במעכבי TNF.
הבעיה הקלינית: דלקת פרקים הינה מחלה דלקתית כרונית שמערבת מספר פרקים. 75% מהחולים בדלקת פרקים הן נשים. שכיחותה בקרב מבוגרים עומדת על 1% אך משתנה בהתאם לגזע והשתייכות לקבוצה אתנית - דבר המעיד על קשר גנטי כגון HLA-DR4.
הרס המפרקים שלרוב בא לידי ביטוי ע"י ארוזיות גרמיות פרוגרסיביות הינו הסיבה העיקרית למוגבלות בקרב חולים אלו. מיעוט מהחולים חווים מחלה חוץ מפרקית הבאה לידי ביטוי בנודולות עוריות או במחלה ריאתית. ישנו קשר בין דלקת פרקים ובין סיכון מוגבר למחלת לב קורונרית, זיהומים ולימפומה וכן ירידת בתוחלת החיים. יש לזכור שגם החולים וגם החברה משלמים מחיר כבד הבא לידי ביטוי בהוצאות רפואיות ובאובדן כוח עבודה.
פתופיסיולוגיה וטיפולים: הגורם לדלקת פרקים אינו ידוע אך ישנם מודלים שונים שמציעים מנגנון למחלה. אחד מתייחס לאנשים עם פרהדיספוזיציה גנטית. באנשים אלו גורם זיהומי או אחר נקשר לתאים דנדריטיים ומקרופג'ים ומוביל לתגובה חיסונית ראשונית. לאחר מכן התאים הדנדריטיים עוברים לבלוטות הלימפה ומציגים את האנטיגן המדובר לתאי T שמשופעלים בתורם. תאי T משופעלים אלו עוברים פרוליפרציה ונודדים לחלל המפרקי שם נוצרת תגובה דלקתית.
תאי T מפרישים INFg וציטוקינים אחרים שמעודדים הגעתם של מקרופג'ים, פיברובלסטים, כונדרוציטים ואוסטאוקלסטים. פיברובלסטים ומקרופג'ים משחררים בתורם TNFa ואינטרלוקינים שונים שמעודדים את המשך התהליך הדלקתי וכך עוד תאים דלקתיים מגויסים לאזור המפרק החולה. לבסוף המפרק ניזוק ויש יצירת רקמת pannus חודרנית.
TNFa הינו מרכיב חשוב בקסקדת הציטוקינים בדלקת פרקים. הוא עובד באמצעות שני קולטנים שנמצאים על גבי תאי מערכת החיסון ותאי אנדוטל. הרעיון מאחורי בחירת TNF כמטרה טיפולית הינו המצאותו בריכוזים גבוהים ביותר באזור המפרק החולה. בעיכוב הקולטנים ל- TNF או עיכוב פעילות ה- TNF עצמו מעכבי TNF עוצרים את קסקדת הציטוקינים ועל כן את התגובה הדלקתית.
עדויות קליניות: העריכו את הטיפול במעכבי TNF במספר מחקרים רנדומליים שכללו כמעט 6,000 חולים עם דלקת פרקים ((RA. במרבית המחקרים בדקו את יעילות מעכבי TNF לעומת או בשילוב עם מטוטרקסט. התגובה הקלינית לטיפול הוערכה לפי שכיחות השיפור הקליני בקרב החולים. מדד שכזה הוא ב- ACR-70 שמעריך שיפור קליני של 70% ומעלה לפי בדיקות מעבדה וקליניקה של החולה.
בחולים עם דלקת פרקים שעתה אובחנה נמצא ACR-70 ב- 20% מהחולים שטופלו במטוטרקסט ועד 40% בחולים שטופלו במעכב TNF. גם בחולים עם דלקת פרקים ידועה שטופלו עד כה במטרוטרקסט השיפור הקליני היה גבוה יותר עם התחלת טיפול במערכי TNF. מעכבי TNF הפחיתו במידה ניכרת את כמות הארוזיות שנצפו בהדמיה, הפחיתו את מידת המוגבלות ושיפרו את איכות החיים של החולים.
לפי המחקרים הטיפול הכי אפקטיבי הינו שילוב של מעכבי TNF ומטוטרקסט יחדיו לעומת טיפול מונותרפי בכל אחד מהם. מטוטרקסט הינו DMARD (Disease Modifying AntiRheumatic Drug). השאלה הנשאלת היא האם שילוב של מעכבי TNF ומטוטרקסט הינו טוב יותר משילוב של מטוטרקסט עם DMARD אחר.
שימוש קליני: הטיפול ההתחלתי בדלקת פרקים הוא לרוב ב- NSAIDs על מנת להקל על הכאבים והנוקשות. משתדלים להתחיל טיפול ב- DMARDs אשר משפרים סימפטומים ומפחיתים נזק ארוזיבי מוקדם ככל האפשר. DMARDs הנמצאים בשימוש הם מטוטרקסט, Sulfalazine, Leflunomide, Hydroxychloroquine וציקלוספורין. מטוטרקסט נמצא בשימוש הרחב ביותר.
מומלץ, בעיקר במחלה קשה, להשתמש בשני DMARDs או יותר. סטרואידים בין אם במתן פומי, תוך-שרירי או תוך מפרקי ניתנים בזמן התקפים של המחלה.
מעכבי TNF ניתנים לרוב לחולים עם דלקת פרקים פעילה שאינה מגיבה היטב לאחד או יותר DMARDs כגון מטוטרקסט. הדעות חלוקות באשר להגדרת דלקת פרקים פעילה. חלק טוענים כי מדובר ברגישות של 6 או יותר מפרקים ונפיחות של 3 או יותר מפרקים ובמקביל שקיעת דם מוחשת או נוקשות בוקר שנמשכת לפחות 45 דקות. חלק מגדירים לפי ניקוד של מעל 5.1 כאשר טווח הנקודות לפעילות המחלה נע בין 0 ל- 10.
גם באשר להגדרת כשלון טיפול ב- DMARDs הדעות חלוקות. ראומטולוגים רבים מסתמכים על דעתם הקלינית בעוד אחרים מסתמכים על הגדרות קבועות מראש כגון לפחות שימוש ב- 2 סוגים של DMARDs למשך 6 לפחות.
לפני התחלת טיפול במעכבי TNF יש לוודא כי למטופל אין שחפת לטנטית ובחולים בסיכון יש לשקול מתן טיפול מניעתי. כמו כן יש להעריך סיכון לזיהומים אחרים ובמידה ואלו קיימים זוהי התוויית נגד לטיפול. יש להימנע מטיפול במעכבי TNF בקיום מחלות כרוניות כגון הפטיטיס B. כמו כן מתן חיסונים חיים אסור בחולים תחת טיפול במעכבי TNF (וגם חולים המטופלים ב- DMARDs כגון מטוטרקסט) ובלית ברירה יש לשקול מתן החיסון לפני התחלת הטיפול.
אין מחקרים המשווים בין סוגי מעכבי ה- TNF ועל בחירת התרופה תלויה בגורמים אחרים כגון נוחיות והעדפות המטופל. למשל Infliximab דורש עירוי תוך-ורידי כל 4-8 שבועות והוא ניתן יחד עם מטוטרקסט על מנת למנוע היווצרות HACA (Human Anti-Chimeric Antibody).
Etanercept ו- Adalimumab ניתנים בזריקה תת-עורית דבר המאפשר מתן עצמוני. בתרופות אלו אין הכרח לטיפול מקביל במטוטרקסט אם כי טיפול משולב יהיה יותר אפקטיבי.
כפי שצוין קודם לכן מחקרים בדקו טיפול במעכבי TNF בהשוואה לטיפול במטוטרקסט ולא בוצעה השוואה עם DMARDs אחרים. כמו כן לא מומלץ לשלב טיפול במעכבי TNF עם תרופות חדשות כגון Anakinra (Anril, אנטגוניסט ל- IL-1 receptor) או Abatacept (מעכב עירור תאי T) בחשש ששילוב שכזה יעלה את הסיכון לזיהומים קשים.
DMARDS כגון מטוטרקסט דורשים ניטור שכולל ספירות דם ותפקודי כבד. יש להמשיך בניטור זה באם מטוטרקסט ניתן במקביל למעכבי TNF. לא דרוש ניטור מיוחד בעת מתן מעכבי TNF אך רצוי לעקוב אחר תופעות לוואי כגון זיהומים ועל החולה לפנות מיד לטיפול רפואי בהופעת חום או סימני זיהום אחרים.
יש להפסיק טיפול במעכבי TNF בהופעת תופעות לוואי לתרופה או במידה והיא אינה נמצאת יעילה לאחר 6 חודשי טיפול. כמו כן מומלצת הפסקת זמנית של הטיפול במקרים של זיהומים או הריון. רבים ממליצים על הפסקה זמנית של הטיפול לקראת ניתוח בשל חשש מזיהומים על אף העדר מחקרים תומכים.
תופעות לוואי נפוצות כוללות תגובה מקומית באתרי הזרקה של Etanercept ו- Adalimumab. תופעות לוואי נדירות כוללת optic neuritis, התקפים של טרשת נפוצה קיימת, אנמיה אפלסטית ומחלת ריאות אינטרסטיציאלית. החשש העיקרי הוא מפני זיהומים בעיקר נשימתיים ועוריים. יש להפסיק את הטיפול בנוכחות זיהומים. יש סיכון מוגבר לזיהומים תוך תאיים ועל כן אחת הסכנות הינה הופעת TB ראשונית או רה-אקטיבציה של TB. לכן לפני הטיפול יש לוודא, כאמור לעיל, שהמטופל אינו חולה בשחפת.
מבחינת ממאירויות חלק מהמחקרים הדגימו עליה תלוית מינון בחלק ממעכבי ה- TNF.
טיפול בכל סוגי מעכבי ה- TNF מעלה את הסיכון ללימפומות אולם גם כך ישנו סיכון מוגבר ללימפומות בקרב חולי דלקת פרקים ועל קשה להעריך את התרומה המדויקת של התרופות לממאירות.
מאחר ו- Infliximab מעלה תמותה בקרב חולים עם אי ספיקת לב חמורה ללא ארתריטיס יש להשתמש במעכבי TNF בזהירות אם בכלל בקרב חולים עם אי ספיקת לב. אולם, אין עדויות כי שימוש במעכבי TNF מעלה את הסיכון לאי ספיקת לב חדשה בקרב חולי דלקת פרקים.
לא מומלץ לחולות להתעבר בזמן נטילת מעכבי TNF ומומלץ להימנע מתרופות אלו במהלך ההריון ובזמן הנקה אם כי עד כה לא תועדו תופעות לוואי שאלו שנטלו תרופות אלו בזמן ההריון.
אזורים של חוסר ודאות - כמרבית המחקרים שנעשו על דלקת פרקים גם כאן נבדקו חולים במצב קשה יותר ועל כן חסר מידע על יעילות הטיפול במעכבי TNF בקרב חולים קלים יותר. כמו כן אין מספיק מידע לגבי תופעות הלוואי של הטיפול. במדינות אירופה אין מידע על תופעות חמורות במסגרת 5 השנים הראשונות של הטיפול.
עדיין אין מחקרים שהעריכו את היעילות של מעכבי TNF אל מול טיפול משולב של DMARDs פרט למחקר אחד שבדק חולים עם דלקת פרקים שעתה אובחנה. מחקר זה הדגים יעילות מוגבלת של טיפול במעכבי TNF אל מול טיפול משולב של DMARDs (80% אל מול 75%).
מעכבי TNF אינם תרופת קסם המרפאה דלקת פרקים וחשוב להמשיך ולבדוק את יעילותם אל מול שילובי DMARDs או תרופות מהדור החדש כגון Rituximab ואחרות.
לבסוף בל נשכח את חשיבות הטיפול הלא תרופתי כגון פעילות גופנית, פסיכולוגיה ובעת הצורך ניתוחים להחלפת מפרקים.
קווים מנחים: רובם ממליצים על טיפול במעכבי TNF בקרב חולים עם דלקת פרקים פעילה שלא הגיבו ל- DMARDs קונבנציונאליים, בעיקר מטוטרקסט. ההגדרות של דלקת פרקים פעילה וחוסר תגובה ל- DMARDs משתנות. לפי ההגדרה הבריטית הנוקשה פירושו העדר תגובה לשני DMARDs לפני התחלת טיפול במעכבי TNF. בארה"ב הגישה הטיפולית יותר גמישה.
המלצות :
במקרה הקליני המתואר עומדות בפנינו מספר אופציות טיפוליות:
ראשית האישה יכולה להחליף טיפול תרופתי ממטוטרקסט פומי למטוטרקסט תת-עורי שהינו יעיל יותר. שנית, ניתן להשתמש ב- DMARDs חדש יותר כגון Leflunomide. שלישית, ניתן להשתמש בשילובים שהוכחו כיעילים כגון מטוטרקסט-Sulfasalazine-hydroxychloroquine או מטוטרקסט-Cyclosporine
לפי ה- Guidelines הבריטיים החולה יכולה להתחיל טיפול במעכבי TNF במקביל להמשך טיפול במטוטרקסט.
חשוב לזכור שהעדפות החולה, שאיפותיה לעתיד (למשל אם מעונינת להיכנס להריון), מערכת בריאות (מאחר ומדובר בתרופות יקרות) וגישה לטיפול – כל אלו משפיעים לא פחות על ההחלטה להתחיל טיפול במעכבי TNF. על כן, על החולה לבחור מבין האופציות הטיפוליות שצוינו.