המאמר בודק את השפעת הטיפול בנוגדנים anti-TNF בקרב חולי דלקת פרקים כגורם סיכון ללקות בזיהומים קשים וממאירויות שונות. זאת מאחר ול- TNF = Tumor Necrosis Factor תפקיד חשוב במנגנון החיסוני ובשליטה על גדילת גידולים.
כחלק מהטיפול בדלקת פרקים משתמשים בשני סוגי נוגדנים נגד TNF, infliximab ו- adalimumab. המטרה מאחורי טיפול זה היא לנטרל את ה- TNF, ציטוקין המשחק תפקיד חשוב בפתוגנזה של המחלה.
במודלים של חיות מודגם תפקידו של TNF כחלק מהמערך החיסוני הנלחם בזיהומים, מידיאטור חשוב בתפקוד תאי NK ובתפקוד לימפציטים מסוג CD8 האחראיים על חיסול תאים גידוליים.
מכאן שטיפול בנוגדנים כנגד TNF אמור להוביל לתופעות לוואי הכוללות זיהומים חמורים וממאירויות שונות.
במחקרים רנדומליים לא הודגמה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב חולי דלקת פרקים שטופל בנוגדני TNF. אולם, מחקר פרוספקטיבי שהשווה בין חולים שטופלו בנוגדנים נגד TNF לעומת חולים שטופלו במטוטרקסט או בתרופות מסוג DMARDS (Disease Modifying antirheumatic drugs) הצביע על עלייה בסיכון לממאירויות המטולוגיות בקרב החולים שטופלו בנוגדנים נגד TNF.
עדיין ההיקף בו הטיפול בנוגדנים נגד TNF מעלה את הסיכון ללקות בממאירויות נותר לא ידוע. זאת בשל היות המחקרים הרנדומליים קצרים מדי, קטנים מדי בהיקף החולים הנבדקים או חסרי קבוצת ביקורת מתאימה.
במאמר זה הפתרון לבעיה זו הושג באמצעות צירוף תוצאות המחקרים הרנדומליים השונים המתוארים בספרות יחדיו ואיחוד הנתונים שלהם. למחקר זה נקבעו קריטריונים שונים שכללו בדיקת טיפול חולי דלקת פרקים בלבד, שימוש במחקרים רנדומליים שהכילו גם קבוצת ביקורת של פלצבו, טיפול שכלל רק שימוש בנוגדנים נגדTNF ולא כל תרופה חוסמת פעילות TNF ומשך מחקר של 12 שבועות ומעלה. מתוך 144 פרסומים מתאימים 129 לא נכללו במחקר משום שלא עמדו בקריטריונים לעיל. מתוך ה- 15 שנותרו רק 9 מחקרים תאמו לקריטריונים של מאמר זה. זה הותיר 3,500 חולים שטופלו בנוגדנים ו- 1,500 חולים בקבוצת הביקורת. סה"כ 5,000 חולים.
התוצאות פוענחו לפי קיומם של זיהומים חמורים וממאירויות.
זיהום חמור הוגדר כזיהום בו היה צורך בטיפול אנטיביוטי או צורך באשפוז. ממאירות הוגדרה כקבוצת מחלות עם תאים אבנורמליים שמתחלקים ללא בקרה ובעלי יכולת לפלוש לרקמות הסמוכות.
מבחינת ממאירויות היחס היה 0.8% ל- 0.2% לחובת הקבוצה שטופלה בנוגדנים ל- TNF. נמצא גם כי שיעור הממאירויות עלה ביחס ישר למינון הטיפול בנוגדנים ל- TNF.
גם מבחינת זיהומים חמורים נמצא כי שיעורם עלה בקרב חולים שטופלו בנוגדנים ל- TNF לעומת קבוצת הביקורת שקבלה פלצבו.
נמצא כי Number Needed to Harm (בכמה חולים יש לטפל על מנת שאחד ילקה במחלה) במקרה של ממאירויות עומד על 154 תחת טיפול בנוגדני נגד TNF למשך 6-12 חודשים.
נמצא כי Number Needed to Harm במקרה של זיהומים קשים עומד על 59 תחת טיפול בנוגדני נגד TNF למשך 3-12 חודשים.
סיכום: הקשר בין טיפול בנוגדנים נגד TNF ובין זיהומים יוחס לעליה בסיכון בזיהומים גרנולומטוטיים. אולם רק 10% ממספר הזיהומים שתוארו יוחסו למחלות גרנולומטוטיות כולל TB, היסטופלסמוזיס ו- coccidiomycosis.
אולם, גם בהוצאת זיהומים אלו מכלל הזיהומים שנספרו עדיין נמצא קשר בין טיפול בנוגדנים נגד TNF ובין עליה בשכיחות הזיהומים.
לגבי הממאירויות כמצוין לעיל נמצא הבדל בשכיחות הממאירויות בין שתי הקבוצות (מטופלים בנוגדנים וקבוצת הביקורת). אולם, הבדל זה אינו מובהק מבחינה סטטיסטית. במחקר זה הודגם קשר בין מינון הטיפול בנוגדנים ובין הסיכון לממאירויות.
אולם, תחת תוצאות אלו יש לזכור את מגבלות המחקר. כולל העובדה שגורמי סיכון אחרים לזיהומים או ממאירויות לא הוצאו מכלל חישוב, חוסר תיאום בין הנבדקים השונים במחקרים השונים וכו'.
חשוב לזכור כי הטיפול בנוגדנים נגד TNF מציע אופציה טיפולית לחולי דלקת פרקים אשר הטיפול המסורתי ב- DMARD אינו מספיק להם עקב מחלה פעילה ביותר.
על כן יש לקחת בחשבון את התועלת שבטיפול זה מבחינת הירידה בהרס המפרקים, העליה ביכולת התנועתיות והשיפור באיכות החולים לעומת תופעות הלוואי המוצגות במאמר זה.
מאמר זה יכול לשמש להגברת המודעות לתופעות לוואי אלו ולמעקב הדוק יותר אחר חולי דלקת פרקים המטופלים בנוגדנים נגד TNF.
למאמר
Anti-TNF Antibody Therapy in Rheumatoid Arthritis and the Risk of Serious, Infections and Malignancies, Tim Bongartz, JAMA. 2006;295:2275-2285.,
לשאלת ההשתלמות