את ההרצאה המרכזית בכנס ההשקה של פרדקסה להתוויה החדשה של מניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים, נתן פרופ' קונולי (בתמונה), מנהל מערך הלב באוניברסיטת מק-מסטר בקנדה. בדברי הפתיחה שלו ציין פרופ' קונולי שהמידע שיציג יבהיר מדוע מדובר בתרופה מהפכנית הגורמת להתלהבות רבה בקרב אנשי מקצוע המטפלים בפרפור פרוזדורים.
בהתייחסו למנגנוני הפעולה של נוגדי הקרישה הקיימים ציין פרופ' קונולי שהתרופות נוגדות הקרישה החדשות, וביניהן פרדקסה ספציפיות יותר מאשר וורפרין ושפרדקסה פועלת דרך עיכוב ישיר של תרומבין.
בתחילת הרצאתו הציג פרופ' קונולי את הפרופיל הפרמקוקינטי של פרדקסה: לפרדקסה זמן מחצית חיים קצר, היא מופרשת ברובה דרך הכליות, היא בעלת אפקט נוגד קרישה הניתן לחיזוי ולכן היא ניתנת במינון קבוע, ללא צורך בטיטרציה ואינה מצריכה ניטור INR.
בחלק המרכזי של ההרצאה סקר פרופ' קונולי את מחקר ה-RE-LY שביסס את יעילותה ובטיחותה של פרדקסה. המחקר השווה בין 2 מינונים של פרדקסה ובין וורפרין מאוזן היטב, והוצב כ-non-inferiority trial. בהקשר הזה, פרופ' קונולי הדגיש את העובדה שעקב מגבלותיו הרבות של וורפרין, קיים תת-שימוש חמור בתרופה בקרב מטופלים שיש להם התוויה לטיפול בה. לכן, השגת יעד של אי נחיתות אך עם נוחיות והיענות גבוהים המאפשרים מתן טיפול נוגד קרישה לאוכלוסיות רחבות יותר, נראו בעיני מתכנני המחקר כיעדים מספקים. בסקירת הפרמטרים של המשתתפים במחקר הדגיש קונולי את הגיל המבוגר (מעל 70) של המשתתפים ושכ-50% מהמשתתפים היו נאיביים לטיפול קודם בקומדין.
כאמור, קונולי הדגיש שהמחקר תוכנן להוכיח חוסר נחיתות מכיוון שבזמן תכנון המחקר, לפני כ-5 שנים, אף אחד לא האמין שאפשר ל"לנצח" את וורפרין. להפתעת רבים, כולל מתכנני המחקר, ביניהם נמנה פרופ' קונולי, הוכיח מחקר ה-RELY שפרדקסה במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הינה יעילה יותר באופן מובהק מוורפרין במניעת שבץ מוחי ותסחיפים סיסטמיים,(הפחתה של 35% בסיכון) כאשר מינון ה-110 מ"ג פעמיים ביום נמצא יעיל באותה מידה כמו וורפרין.
יתרה מזאת, ניתוח סטטיסטי בקרב מטופלים שגילו התמדה בטיפול לאורך המחקר (on-treatment analysis) הראה שהירידה בסיכון לשבץ מוחי מגיעה לכ-45% עם פרדקסה 150 מ"ג בהשוואה לוורפרין. הנתונים לגבי השבץ ההמורגי הם לדעת פרופ' קונולי החשובים והמעניינים ביותר.כאן נצפתה ירידה של 74% ו-69% בסיכון לשבץ המורגי עם פרדקסה 150 מ"ג ו-110 מ"ג בהתאמה.
קונולי הדגיש שההפחתה בשבץ המורגי היא משמעותית במיוחד מכיוון שמדובר באירוע קשה עם שיעורי תמותה ונכות מאוד גבוהים.
לאחר מכן עבר קונולי לצדה השני של המשוואה - הדימומים. כאן הציג קונולי את התמונה לפיה פרדקסה 110 מ"ג הראתה יתרון מובהק מול וורפרין בהפחתה של דימומים מג'וריים. פרדקסה 150 מ"ג הראתה תוצאות דומות לאלה של וורפרין במניעת דימומים מג'וריים. חשוב לציין שגם במינון 150 מ"ג וגם במינון 110 מ"ג הייתה ירידה מובהקת בסיכון לדימומים מסכני חיים לעומת וורפרין.
מרשימה במיוחד הייתה הירידה הדרמטית בשיעור הדימום התוך-מוחי ב-2 המינונים של פרדקסה בהשוואה לוורפרין. עם זאת הראה קונולי את העלייה שנצפתה בדימומים במערכת העיכול תחת פרדקסה 150 מ"ג אך לא תחת פרדקסה 110 מ"ג בהשוואה לקומדין.
כאשר בחנו החוקרים את תתי הקבוצות השונות של המשתתפים במחקר נראה היה שההשפעה של פרדקסה 150 מ"ג במניעת שבץ מוחי ותסחיפים סיסטמיים הייתה עקבית ונשמרה ללא תלות במשתנים כגון: גיל, מין, מחלות נלוות, הסיכון לשבץ ועוד.
עם זאת, ציין קונולי שהיתרון של פרדקסה בהפחתת דימומים מצטמצם עם עלייה בגיל המטופלים. אבל הדגיש שיתרונה של פרדקסה בהפחתת הסיכון לדימום תוך מוחי נשמר בכל קבוצות הגיל שנבדקו.
ניתוח תופעות לוואי אחרות הראה שלמעט דיספפסיה שהייתה בשיעור גבוה יותר תחת פרדקסה (11% לעומת 6%), לא היו הבדלים בשכיחות תופעות הלוואי האחרות. קונולי ציין שיש מקום לשקול מתן PPI למטופלים המפתחים תופעת לוואי זו.
נושא נוסף שקונולי סקר בהרצאתו היה הסיכון לאוטם שריר הלב. הממצאים הראו נטייה שאינה מובהקת סטטיסטית לעלייה בסיכון תחת טיפול בפרדקסה אך קונולי הדגיש ששיעור ה-MI במחקר היה נמוך מאוד בכל הטיפולים ושתוצאות קרדיווסקולריות אחרות כמו מוות קרדיווסקולרי, ניתוח מעקפים או PCI , או אבחנה חדשה של תעוקת חזה לא הדגימו הבדל בין פרדקסה לוורפריו. לכן סיכם קונולי, החששות שהועלו על עלייה בסיכון הקרדיווסקולרי תחת פרדקסה אינם מוצדקים.
אחת השאלות המעניינות שהעלה קונולי בהרצאתו היא האם יש מקום לפרדקסה במטופלים הנמצאים בטווח היעד של ה-INR? כמענה לשאלה זו הציג קונולי תוצאות של תת-אנליזה שבחנה את הסיכון לשבץ ב-4 אחוזונים של רמת עמידה ביעדי INR (מגרוע עד מצוין). בתת-אנליזה זו נמצא שבעוד שכצפוי הסיכון לשבץ במטופלי הוורפרין עולה ככל שהשגת יעד INR פחות טובה, הרי שפרדקסה 150 מ"ג פעמיים ביום שמרה על יתרונותיה במניעת הסיכון לשבץ מוחי ללא תלות ברמת איזון ה-INR.
תת-אנליזה נוספת ניסתה לבחון את התוצאות ע"פ חלוקה לקבוצות הסיכון לשבץ (ע"פ מדד ה- CHADS2).התוצאה דומה למה שנראה בניתוחים קודמים ומצביעה על ירידה בסיכון לשבץ תחת פרדקסה 150 מ"ג בכל קבוצות הסיכון, כולל קבוצת המטופלים עם CHADS 2 >= 3.באשר לדימומים , נראה ששיעורי הדימום עם פרדקסה עולים עם עלייה ב-CHADS2, אך קונולי הסביר שזה קורה בעיקר בגלל השפעת הגיל. לעומת זאת, במדד הדימום התוך מוחי - כמו באנליזות הקודמות- נשמר היתרון המובהק של פרדקסה על וורפרין בכל קבוצות הסיכון לשבץ מוחי ע"פ ה-CHADS2.
בסיום ההרצאה התייחס קונולי להנחיות החדשות השונות לטיפול בפרפור פרוזדורים שפורסמו בעקבות הכנסת פרדקסה לשימוש. בעדכון מיוחד של ה-ACC/AHA כללו האמריקאים את פרדקסה כחלופה לוורפרין. הקנדים היו לדעת קונולי "אמיצים" יותר וציינו שמרבית המטופלים שזקוקים לטיפול בנוגד קרישה פומי צריכים לעבור לפרדקסה, ובעדיפות לפרדקסה 150 מ"ג שנמצאה יעילה יותר מוורפרין.
לסיכום הרצאתו אמר פרופ' קונולי שפרדקסה מהווה התקדמות מרשימה (major advance) במניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים. פרדקסה 150 מ"ג פעמיים ביום יעילה יותר מוורפרין במניעת שבץ, בטוחה יותר עם שיעור נמוך בכ-60% בדימום התוך-מוחי. בנוסף שימוש בפרדקסה הינו קל ופשוט. כתוצאה מכך, פרדקסה נגישה יותר להרבה יותר חולים הנמצאים בסיכון לשבץ מוחי. פרופ' קונולי צופה שלמעבר לפרדקסה יש פוטנציאל להביא להפחתה ניכרת בנטל השבץ המוחי בכל העולם.
לסיקור המלא של ההשקה ולצפייה והאזנה להרצאה - נא להקליק כאן (צוות רפואי בלבד)