הודעת רוש
האישור מבוסס על שניים מתוך המחקרים הקליניים המכריעים הנרחבים ביותר בחולי המופיליה A עם נוגדנים מ, שבהם Hemlibra הראתה עליונות במונחי יעילות, בהשוואה לטיפול קודם בתכשירי מעקף (BPA) כטיפול מניעתי או לפי הצורך (on-demand).
· במחקר HAVEN 1 במבוגרים ובבני נוער (בני 12 שנים ומעלה) הסובלים מהמופיליה A עם נוגדנים, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראה הפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים (שיעור הסיכון 0.13=[RR], p<0.0001), בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי. על פי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient) ראשון מסוגו, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הוביל להפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים בשיעור של 79% (RR=0.21, p=0.0003), בהשוואה לטיפול מניעתי קודם באמצעות תכשיר מעקף, על פי נתונים שנאספו במחקר ללא התערבות (NIS) שקדם לניסוי.
· תוצאות הביניים ממחקר HAVEN 2 בילדים מתחת לגיל 12 הסובלים המופיליה A עם נוגדנים הראו כי 87% (95% CI: 66.4; 97.2) מהילדים שקיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראו אפס דימומים מטופלים. לפי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient), אשר כלל 13 ילדים שהשתתפו ב־NIS, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הוביל להפחתת דימומים מטופלים ב־99% (RR=0.01, 95% CI: 0.004; 0.044), בהשוואה לטיפול קודם בתכשיר מעקף.
כמו כן, בעקבות נתונים אלה, ב־16 בנובמבר 2017, אושרה Hemlibra על ידי מנהל המזון והבריאות האמריקני (FDA) לטיפול מניעתי שגרתי, במטרה למנוע או להפחית את שכיחותם של אירועי דמם במבוגרים ובילדים חולי המופיליה A עם נוגדנים לפקטורVIII . Hemlibra נבחנה על ידי ה־FDA תחת בחינה מועדפת, ובספטמבר 2015, הוענק לה על ידי ה־FDA מעמד של טיפול פורץ דרך בחולים בני 12 ומעלה הסובלים מהמופיליה A עם נוגדנים. בדצמבר האחרון, הוצגו נתונים מעודכנים מניתוחי המחקרים HAVEN 1 ו־HAVEN 2 בכנס השנתי של American Society of Hematology (ASH) לשנת 2017, והראו כי לאחר מעקב ממושך יותר, Hemlibra המשיכה בהפחתת דימומים משמעותית בחולי המופיליה A עם נוגדנים.
אודות HAVEN 1 (NCT02622321; מחקר BH29884)
HAVEN 1 הוא מחקר פאזה III, אקראי, רב־מרכזי, בתווית פתוחה, להערכת היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה של טיפול מניעתי במבוגרים ובבני נוער חולי המופיליהA עם נוגדנים לפקטור VIII, באמצעותHemlibra במתן תת־עורי אחת לשבוע, לעומת היעדר טיפול מניעתי. המחקר כלל 109 חולי המופיליה A (בני 12 ומעלה) הסובלים מהמופילה A עם נוגדנים לפקטור VIII, אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף במסגרת טיפול לפי הצורך או טיפול מניעתי. חולים אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף לפי הצורך שובצו באופן אקראי ביחס 2:1 לקבלת טיפול מניעתי באמצעותHemlibra (זרוע A) או לזרוע ללא טיפול מניעתי (זרוע B). חולים אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף במסגרת טיפול מניעתי קיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra (זרוע C). כמו כן, חולים נוספים אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף במסגרת טיפול לפי הצורך גויסו לניסוי לזרוע נפרדת (זרוע D). לפי הפרוטוקול, טיפול בדימומים מתפרצים לפי הצורך באמצעות תכשירי מעקף היה מותר בכל הזרועות.
להלן מובא סיכום הנתונים העיקריים ממחקר HAVEN 1.
- מדד התוצאה העיקרי הראה הפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים בשיעור של 87% (שיעור הסיכון 0.13=[RR], p<0.0001) בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי.
- נוסף על כך, 62.9% (95% CI: 44.9; 78.5) מהחולים שקיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראו אפס דימומים מטופלים, בהשוואה ל־5.6% (95% CI: 0.1; 27.3) מהחולים שלא קיבלו טיפול מניעתי.
- כל 12 מדדי התוצאה המשניים היו חיוביים. על פי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient) ראשון מסוגו, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הוביל להפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים בשיעור של 79% (RR=0.21, p=0.0003), בהשוואה לטיפול מניעתי קודם באמצעות תכשיר מעקף, על פי נתונים שנאספו במהלך מחקר מסוג NIS שקדם לניסוי. נוסף על כך, 70.8% (95% CI: 48.9; 87.4) מהחולים הראו אפס דימומים מטופלים בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, בהשוואה ל־12.5% (95% CI: 2.7; 32.4) בעת טיפול מניעתי קודם באמצעות תכשירי מעקף במהלך ה־NIS.
HAVEN 2 הוא מחקר קליני חד־זרועי, רב־מרכזי, בתווית פתוחה, בילדים מתחת לגיל 12 הסובלים מהמופיליה A עם נוגדנים לפקטור VIII. המחקר בוחן את היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה של מתן Hemlibra באופן תת־עורי אחת לשבוע כטיפול מניעתי. ניתוח הביניים של מדדי היעילות לאחר 12 שבועות טיפול לפחות כלל 23 ילדים.
- לאחר מעקב חציוני שנמשך 38.1 שבועות, ניתוח הביניים הראה כי 87% (95% CI: 66.4; 97.2) מהילדים אשר קיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראו אפס דימומים מטופלים. כמו כן, נתוני הביניים הראו:
- 34.8% (95% CI: 16.4; 57.3) מהילדים הראו אפס דימומים באופן כללי; הנתון מתייחס לכל הדימומים שטופלו והדימומים שלא טופלו.
- 95.7% (95% CI: 78.1; 99.9) מהילדים הראו אפס דימומים ספונטניים שטופלו.
- 95.7% (95% CI: 78.1; 99.9) מהילדים הראו אפס דימומים למפרקים שטופלו.
- 100% (95% CI: 85.2; 100) מהילדים הראו אפס דימומים למפרקי המטרה שטופלו.
- לפי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient), 13 ילדים שהשתתפו ב־NIS הראו שיעור דימומים שנתי (ABR) עבור דימומים מטופלים בסך17.2 (95% CI: 12.4; 23.8) בעת טיפול קודם בתכשיר מעקף כטיפול מניעתי (n=12) או לפי הצורך (n=1), בהשוואה ל־0.2 (95% CI: 0.1; 0.8) בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, ממצא המתאים להפחתת שיעור הדימומים ב־99% (RR=0.01, 95% CI: 0.004; 0.044). בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, 11 ילדים (84.6%) הראו אפס דימומים מטופלים.
אודותHemlibra (emicizumab)
המופיליה A היא הפרעה תורשתית חמורה המשבשת את תהליך קרישת הדם, תוך גרימת דימומים בלתי נשלטים ולעתים תכופות ספונטניים. המופיליה A פוגעת בכ־320,000 בני אדם ברחבי העולם,[3],[4] וכ־60%-50% מתוכם סובלים מהצורה החמורה של הפרעה זו.[5] באנשים הסובלים מהמופיליה A קיים חסר מוחלט או חלקי של חלבון קרישה המכונה פקטור VIII. באדם בריא, כאשר מתרחש דימום, פקטור VIII מחבר בין גורמי הקרישה פקטור IXa ופקטור X; זהו שלב קריטי ביצירת קריש הדם המסייע בעצירת הדימום. בהתאם לחומרת ההפרעה, חולי המופיליה A עלולים לדמם לעתים תכופות, במיוחד לתוך המפרקים והשרירים.3 דימומים אלה עלולים להוות בעיה בריאותית משמעותית, מאחר שהם גורמים לכאב לעתים תכופות, ועלולים להוביל לנפיחות כרונית, לעיוות, לירידה בניידות ולפגיעה ארוכת טווח במפרקים.[6] סיבוך חמור הכרוך בטיפול הוא התפתחות נוגדנים מעכבים לתכשירי פקטור VIII, המשמשים לטיפול חלופי. [7] נוגדנים מעכבים הם נוגדנים המפותחים על ידי מערכת החיסון של הגוף, אשר קושרים פקטור VIII חלופי וחוסמים את פעילותו היעילה,[8] ובכך מקשים להגיע לרמת פקטור VIII מספקת לשליטה בדימום, ולעתים אף
אינם מאפשרים זאת כלל.
References
[1] European Haemophilia Consortium [Internet; cited 2018 January]. Available from: https://www.ehc.eu/bleeding-disorders/inhibitors/
[2] www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/features/inhibitor-severe-hemophilia-a.html
[4] Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. The Lancet 2012; 370:1447-1456.
[5] Marder VJ, et al. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 6th Edition, 2013. Milwakee, Wisconsin. Lippincott Williams and Wilkin.
[6] Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013:179-84.
[7] Gomez K, et al. Key issues in inhibitor management in patients with haemophilia. Blood Transfus. 2014; 12:s319–s329.
[8] Whelan SF, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of hemophilia A patients. Blood 2013; 121:1039–48.