הודעת רוש
· Hemlibra הינה התרופה הראשונה שהפחיתה באופן מובהק דימומים ממטופלים, בהשוואה לטיפול מניעתי קודם בפקטור VIII, בהסתמך על השוואה עבור המטופל האינדיבידואלי
· התרופה היחידה הניתנת להזרקה תת־עורית ובמינון משתנה בהתאם לתדירויות השונות
· היעילות והבטיחות של Hemlibra הוכחו באחת מהתכניות המובילות והנרחבות ביותר של ניסויים קליניים בחולי המופיליה A
חברת Roche) מכריזה כי הנציבות האירופית אישרה את התכשיר Hemlibra (emicizumab-kxwh) לטיפול מניעתי שגרתי של אירועי דמם בחולי המופיליה A חמורה (חסר מולד בפקטור VIII, FVIII < 1%), ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII. ניתן לטפל ב־Hemlibra בכל קבוצות הגיל, במינון משתנה בהתאם לתדירויות השונות (אחת לשבוע, אחת לשבועיים או אחת לארבעה שבועות), בכל חולה המופיליה A שעבורו התרופה מותווית, לרבות חולים עם נוגדנים מעכבים לפקטור VIII.
אישור זה מבוסס על תוצאות ממחקרי פאזה III HAVEN 3 ו־HAVEN 4. במחקר HAVEN 3 בחולי המופיליה A ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII, טיפול מניעתי ב־Hemlibra הוביל להפחתה מובהקת סטטיסטית ובעלת משמעות קלינית בדימומים במטופלים, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי, ובהשוואה לטיפול מניעתי קודם בפקטור VIII, זאת על פי השוואה פרוספקטיבית עבור המטופל האינדיבידואלי. במחקר HAVEN 4 בחולי המופיליה A עם או ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII, Hemlibra הראתה שליטה בדימומים שהינם בעלי משמעות קלינית במתן טיפול אחת לארבעה שבועות.
"מאוד משמחת אותנו העובדה שכעת, חולי המופיליה A חמורה, ללא נוגדנים מעכבים מקבלים באיחוד האירופי את ההזדמנות ליהנות מיתרונותיה של Hemlibra, שהוכיחה יכולת להפחית דימומים באופן מובהק, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי ובהשוואה לטיפול מניעתי קודם בפקטור VIIII", כך לדברי ד"ר אלנה סאנטגוניסטו, מנהלת היחידה להמופיליה במרכז אנחלו ביאנצ'י בונומי להמופיליה ופקקת של קרן סא גראנדא, בית חולים מג'יורה במילאן, איטליה. "אנו מקווים כי שלושת אפשרויות המתן השונות תאפשרנה לחולי המופיליה A ולרופאים המטפלים לבחור את האפשרות הנכונה עבורם, בהתאם לאורח החיים ולהעדפות שלהם".
"האישור שניתן היום הוא נקודת מפנה, שכן Hemlibra היא סוג הטיפול החדש הראשון עבור חולי המופיליה A חמורה ללא נוגדנים מעכבים זה כמעט 20 שנה", כך לדברי ד"ר סנדרה הורנינג, מנהלת רפואית ראשית בחברת Roche וראש פיתוח מוצר גלובלי. "יתרה מזאת, Hemlibra יכולה לשלוט באופן יעיל בדימומים תוך מתן האפשרות להזרקה תת־עורית אחת לשבוע, אחת לשבועיים או אחת לארבעה שבועות. אנו נמשיך לעבוד בשיתוף עם מדינות החברות באיחוד האירופי להנגשת טיפול חשוב זה לחולים הזקוקים לו, מהר ככל האפשר".
במחקר הפאזה III HAVEN 3, מבוגרים ובני נוער בני 12 ומעלה, חולי המופיליה A ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII אשר קיבלו טיפול מניעתי ב־Hemlibra אחת לשבוע (n=36) או אחת לשבועיים (n=35), חוו הפחתה של 96% (יחס שיעורים [RR] = 0.04; p < 0.0001) ושל 97% (RR = 0.03; p < 0.0001) בדימומים שמצריכים טיפול, בהתאמה, בהשוואה לחולים שלא קיבלו טיפול מניעתי (n=18). Hemlibra היא התרופה הראשונה אשר הפחיתה באופן מובהק את שיעור הדימומים המטופלים, בהשוואה לטיפול מניעתי קודם בפקטור VIII, שהוא הטיפול המקובל המומלץ לחולי המופיליה A ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII, כפי שהוכח על ידי הפחתה מובהקת סטטיסטית של 68% (RR = 0.32; p < 0.0001) בדימומים מטופלים, לפי השוואה עבור המטופל האינדיבידואלי ((n=48 בקרב חולים שקיבלו בעבר טיפול מניעתי בפקטור VIII במחקר לא-התערבותי פרוספקטיבי, ועברו לטיפול מניעתי ב־Hemlibra.
במחקר הפאזה III החד־זרועי HAVEN 4 במבוגרים ובבני נוער בני 12 ומעלה, חולי המופיליה A עם נוגדנים מעכבים לפקטור VIII (n=5) וללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII ((n=36, טיפול מניעתי ב־Hemlibra אחת לארבעה שבועות הוביל לשליטה בדימומים בעלי משמעות קלינית.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר אשר התרחשו ב־10% או יותר ממטופלי Hemlibra במקבץ המחקרים (n=373) היו תגובות במקום ההזרקה (20%), כאב במפרקים (ארתרלגיה; 15%) וכאב ראש (14%).
ב־4 באוקטובר 2018, אושרה Hemlibra על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני (ה־FDA) לטיפול מניעתי שגרתי למניעה או להפחתה של תדירות אירועי הדימום במבוגרים ובילדים, מלידה ומעלה, חולי המופיליה A ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII, לאחר שהוענקה לתרופה סקירה מועדפת. כמו כן, קודם לכן, הוענק ל־Hemlibra סיווג של טיפול פורץ דרך עבור חולי המופיליה A ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII. סיווג סקירה מועדפת מוענק לתרופות שלגביהן ה־FDA קבע כי הן בעלות פוטנציאל להעניק שיפור משמעותי בטיפול, במניעה או באבחון של מחלה חמורה. סיווג של טיפול פורץ דרך מיועד להאיץ את פיתוחן ואת בדיקתן של תרופות המיועדות לטיפול במחלה חמורה, כאשר קיימת עדות ראשונית לכך כי הן עשויות להראות שיפור משמעותי, בהשוואה לטיפולים הקיימים. הגשות לרשויות רגולטוריות נוספות ברחבי העולם נערכות כעת.
Hemlibra אושרה לטיפול מניעתי שגרתי למניעה או להפחתה של תדירות אירועי הדימום בחולי המופיליה A עם נוגדנים מעכבים לפקטור VIII ביותר מ־60 מדינות ברחבי העולם, לרבות ארצות הברית בנובמבר 2017. כמו כן, היא אושרה להתוויה זו במדינות החברות באיחוד האירופי בפברואר 2018 וביפן במרץ 2018. התרופה נחקרה באחת התכניות המובילות הנרחבות ביותר של ניסויים קליניים בחולי המופיליה A עם וללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII, לרבות ארבעה מחקרי פאזה III (HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3 ו־HAVEN 4).
אודות HAVEN 3 (NCT02847637)
HAVEN 3 הוא מחקר פאזה III, אקראי, רב־מרכזי, בתווית פתוחה, להערכת היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה של טיפול מניעתי ב־Hemlibra, לעומת היעדר טיפול מניעתי (טיפול אפיזודי / לפי הצורך בפקטור VIII) בחולי המופיליהA ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII. המחקר כלל 152 חולי המופיליה A (בני 12 ומעלה) אשר טופלו בעבר בפקטור VIII לפי הצורך או כטיפול מניעתי. חולים אשר טופלו בעבר בפקטור VIII לפי הצורך שובצו באופן אקראי ביחס 2:2:1 לקבלת טיפול מניעתי ב־Hemlibra במתן תת־עורי במינון 3 מ"ג לק"ג לשבוע במשך ארבעה שבועות, ולאחר מכן 1.5 מ"ג לק"ג לשבוע, במשך לפחות 24 שבועות (זרוע A), טיפול מניעתי ב־Hemlibra במתן תת־עורי במינון 3 מ"ג לק"ג לשבוע, במשך 4 שבועות, ולאחר מכן 3 מ"ג לק"ג לשבועיים, במשך לפחות 24 שבועות (זרוע B), או לזרוע ללא טיפול מניעתי (זרוע C), במשך לפחות 24 שבועות.
חולים אשר טופלו בעבר בפקטור VIII במסגרת טיפול מניעתי קיבלו טיפול מניעתי ב־Hemlibra במתן תת־עורי במינון 3 מ"ג לק"ג לשבוע, במשך ארבעה שבועות, ולאחר מכן 1.5 מ"ג לק"ג לשבוע, עד סיום המחקר (זרוע D). טיפול אפיזודי בדימומים מתפרצים באמצעות פקטור VIII היה מותר לפי הפרוטוקול.
מחקר HAVEN 3 השיג את מדד התוצאה העיקרי ואת מדדי התוצאה המשניים המרכזיים. נתוני המחקר הראו:
· טיפול מניעתי ב־Hemlibra אחת לשבוע או אחת לשבועיים הוביל להפחתת דימומים מטופלים ב־96% (RR = 0.04; p < 0.0001) וב־97% (RR = 0.03; p < 0.0001), בהתאמה, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי.
· 55.6% (95% Cl: 38.1, 72.1) מהחולים שטופלו ב־Hemlibra אחת לשבוע ו־60% (95% Cl: 42.1, 76.1) מהחולים שטופלו ב־Hemlibra אחת לשבועיים הראו אפס דימומים מטופלים, בהשוואה ל־0% (95% Cl: 0.0, 18.5) מהחולים שלא קיבלו טיפול מניעתי.
· טיפול מניעתי ב־Hemlibra אחת לשבוע או אחת לשבועיים הוביל להפחתת דימומים למפרקי המטרה שטופלו ב־95% (RR = 0.05; p < 0.0001) וב־95% (RR = 0.05; p < 0.0001), בהתאמה, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי.
· טיפול מניעתי ב־Hemlibra אחת לשבוע או אחת לשבועיים הוביל להפחתת כלל הדימומים ב־95% (RR = 0.05; p < 0.0001) וב־94% (RR = 0.06; p < 0.0001), בהתאמה, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי.
· טיפול מניעתי ב־Hemlibra אחת לשבוע הראה הפחתה מובהקת סטטיסטית של 68% (RR = 0.32; p< 0.0001) בדימומים מטופלים, בהשוואה לטיפול מניעתי קודם בפקטור VIII, בהסתמך על השוואה עבור המטופל האינדיבידואלי בחולים שגויסו בעבר למחקר לא התערבותי פרוספקטיבי.
· תופעות הלוואי השכיחות ביותר אשר התרחשו ב־10% או יותר ממטופלי Hemlibra במקבץ המחקרים (n=373) היו תגובות במקום ההזרקה (20%), כאב במפרקים (ארתרלגיה; 15%), וכאב ראש (14%).
אודות HAVEN 4 (NCT03020160)
HAVEN 4 הוא מחקר פאזה III חד־זרועי, רב־מרכזי בתווית פתוחה, להערכת היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה (PK) של Hemlibra במתן תת־עורי אחת לארבעה שבועות. המחקר כלל 48 חולי המופיליה A (בני 12 ומעלה) עם או ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII, אשר טופלו בעבר באמצעות פקטור VIII או תכשירי מעקף, לפי הצורך או כטיפול מניעתי. המחקר נערך בשני חלקים: שלב הרצה להערכת PK וקבוצת הרחבה. כל המטופלים שהשתתפו בשלב ההרצה להערכת PK (n=7) טופלו בעבר לפי הצורך, וקיבלו Hemlibra בהזרקה תת־עורית במינון 6 מ"ג לק"ג, כדי לאפיין את פרופיל ה־PK במלואו לאחר מנה אחת, במהלך ארבעה שבועות, ולאחר מכן, מתן 6 מ"ג לק"ג אחת לארבעה שבועות, במשך לפחות 24 שבועות. בקבוצת ההרחבה(n=41) , חולי המופיליה A עם נוגדנים מעכבים לפקטור VIII (n=5) וללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII (n=36) קיבלו טיפול מניעתי ב־Hemlibra בהזרקה תת־עורית במינון 3 מ"ג לק"ג לשבוע, במשך ארבעה שבועות, ולאחר מכן 6 מ"ג לק"ג, אחת לארבעה שבועות, במשך לפחות 24 שבועות. טיפול אפיזודי בדימומים מתפרצים באמצעות פקטור VIII או תכשירי מעקף, בהתאם לסטטוס הנוגדנים המעכבים לפקטור VIII של המטופל, היה מותר לפי פרוטוקול המחקר.
במחקר HAVEN 4, 56.1% (95% Cl: 39.7, 71.5) מהחולים עם או ללא נוגדנים מעכבים לפקטור VIII אשר קיבלו טיפול מניעתי ב־Hemlibra אחת לארבעה שבועות הראו אפס דימומים מטופלים.
אודותHemlibra® (emicizumab)
התכשירHemlibra הוא נוגדן בעל ספציפיות כפולה, המכוון לפקטור IXa ולפקטור X. הוא מיועד לחבר בין פקטור IXa לפקטור X, חלבונים הדרושים לשפעול שרשרת הקרישה הטבעית ולשיקום תהליך קרישת הדם בחולי המופיליה A. התכשירHemlibra הוא טיפול מניעתי, המתאים למתן באמצעות הזרקת תמיסה מוכנה לשימוש מתחת לעור (באופן תת־עורי) פעם אחת בשבוע, אחת לשבועיים או אחת לארבעה שבועות. התכשירHemlibra נוצר על ידי חברתChugai Pharmaceutical Co., Ltd. , ונמצא בשלבי פיתוח משותף על ידי החברות Chugai, Roche ו־Genentech. התכשיר משווק בארה"ב על ידי Genentech כ־Hemlibra (emicizumab-kxwh), והסיומת kxwh ניתנה בהתאם ל־Non-proprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry שפורסמו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני.
אודות המופיליהA
המופיליה A היא הפרעה תורשתית חמורה המשבשת את תהליך קרישת הדם, תוך גרימת דימומים בלתי נשלטים, ולעתים תכופות ספונטניים. המופיליה A פוגעת בערך ב־320,000 בני אדם ברחבי העולם[1],[2], וכ־60-50 אחוזים מתוכם סובלים מהצורה החמורה של הפרעה זו. [3] המופיליה A נגרמת כתוצאה מחסר מוחלט או חלקי בחלבון קרישה המכונה פקטור VIII. באדם בריא, כאשר מתרחש דימום, פקטור VIII מחבר בין גורמי הקרישה פקטור IXa ופקטור X; זהו שלב קריטי ביצירת קריש הדם המסייע בעצירת הדימום. בהתאם לחומרת ההפרעה, חולי המופיליה A עלולים לדמם לעתים תכופות, במיוחד לתוך המפרקים והשרירים. [1] דימומים אלה עלולים לגרום לבעיה בריאותית משמעותית, מאחר שהם גורמים לכאב לעתים תכופות, ועלולים להוביל לנפיחות כרונית, לעיוות, לירידה בניידות ולפגיעה ארוכת טווח במפרקים. [4] סיבוך חמור הכרוך בטיפול הוא התפתחות נוגדנים מעכבים לתכשירי פקטור VIII המשמשים לטיפול חלופי. [5] נוגדנים מעכבים הם נוגדנים המתפתחים על ידי מערכת החיסון של הגוף, אשר קושרים פקטור VIII חלופי וחוסמים את פעילותו היעילה[6], ובכך מקשים להשיג רמת פקטור VIII מספקת לשליטה בדימום, ולעתים אף אינם מאפשרים זאת כלל.
אודות חברת Roche בהמטולוגיה
במשך יותר מ־20 שנה, חברת Roche מפתחת תרופות המגדירות מחדש את הטיפול בתחום ההמטולוגיה. כיום, אנו משקיעים יותר מתמיד במאמצנו להעניק אפשרויות טיפול חדשניות לחולים הסובלים ממחלות דם. נוסף על התרופות המאושרות MabThera®/Rituxan® (rituximab),Gazyva®/Gazyvaro® (obinutuzumab) ו־Venclexta™/Venclyxto™ (venetoclax), בשיתוף פעולה עם חברת AbbVie, מאגר תרופות המחקר ההמטולוגיות של חברת Roche כולל את Tecentriq® (atezolizumab), תצמיד הנוגדן anti-CD79b עם תרופה (polatuzumab vedotin/RG7596) ואנטגוניסט של MDM2 בעל משקל מולקולרי נמוך (idasanutlin/RG7388). מסירותה של חברת Roche לפיתוח מולקולות חדשות בהמטולוגיה חורגת מעבר לתחום המחלות הממאירות, עם פיתוחו של התכשיר Hemlibra (emicizumab), נוגדן מונוקלונלי בעל ספציפיות כפולה לטיפול בהמופיליה A.
סימוכין
[1] WFH. Guidelines for the management of haemophilia. 2012 [Internet; cited 2019 February]. Available from: http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf
[2] Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. The Lancet 2012; 370:1447-1456.
[3] Marder VJ, et al. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 6th Edition, 2013. Milwakee, Wisconsin. Lippincott Williams and Wilkin.
[4] Franchini M, Mannucci PM. Haemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013; 179-84.
[5] Gomez K, et al. Key issues in inhibitor management in patients with haemophilia. Blood Transfus. 2014; 12: s319-s329.
[6] Whelan, SF, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of haemophilia A patients. Blood 2013; 121:1039-48.