במסגרת הכנס שיזם החוג לקרדיולוגיה התערבותית בשיתוף החוג לפרמקולוגיה, כנס שהתקיים ונסקר במלואו באתר החוג לקרדיולוגיה התערבותית, כאן , השתתף כמרצה אורח מיוחד ד"ר פאול גרבל , מהמרכז הרפואי סיני בבלטימור בארה"ב.
כותרת הרצאתו של ד"ר גרבל הייתה (ולה ניתן להאזין במלואה בקישור הבא, 37 דקות) : האם יש הבדל בין טיפול בדורות החדשים של נוגדי הטסיות בהשוואה למתן קלופידוגרל במינון רגיל או גבוה ?
בתחילת ההרצאה סקר ד"ר גרבל את המנגנונים של איגור טסיות לאחר PCI. לאחר מכן סקר את המחקרים שעסקו בתנגודת לקלופידוגרל תוך שהוא מדגיש את ההבדל בתוצאות לתנגודת במהלך שעתיים , 24 שעות ו-30 יום כאשר ככל שמתארכת תקופת הטיפול שיעור הלא מגיבים הולך ויורד. הודגם גם מנגנון הפעולה של קלופידוגרל עם ההדגשה שמדובר בתרופה שהיא pro-drug עם שני שלבי התפרקות ותלות בתפקוד תקין של מטבוליטים עם שונות גנטית. כתוצאה מכך אנו עדים בקלופידוגרל בשונות באפקטיביות בין מטופלים, תגובה איטית, אינטרקציות עם תרופות אחרות, יעילות נמוכה יחסית (בהשוואה לתרופות החדשות יותר) , וחסרונות נוספים. אלו הובילו גם את ה-FDA לפרסם אזהרה אודות האינטרקציה עם PPI , דבר שגרם לבלבול וחילוקי דעות רבים.
ד"ר גרבל הציג בהקשר זה את עבודתו של ד"ר מטצקי אודות הקשר המובהק שנמצא בין רמת איגור טסיות בימים הראשונים שלאחר ה-PCI לביו אירועים איסכמיים מס' חודשים לאחר ה-PCI.
קשר זה נמצא גם בעבודות נוספות אותן הציג ד"ר גרבל לפיו לרמת איגור הטסיות היה קשר מובהק לאירועים איסכמיים. כמו כן הוצג שהעלאת מינון ההעמסה של קלופידוגרל מפחית את שיעור המטופלים המגלים חוסר תגובה ותנגודת, וזו הסיבה מדוע מנת ההעמסה ב-PCI הועלתה ל-600 מ"ג כטיפול רוטיני.
נמצא גם שהעלאת המינון של קלופידוגרל ל-150 מ"ג משפרת את תפקוד הטסיות והתוצאות הקליניות במעקב של 30 יום, אך במחיר של עלייה בדימומים.
לאחר מכן עבר ד"ר גרבל לסקירת התכשירים החדשים מקבוצת נוגדי הטסיות, מהן למעשה רק הפרסוגרל כבר מאושר לשיווק.
הודגש שחסימת הרצפטור P2Y12 בדרכים שונות.
בעוד ש-הפרסוגרל הוא גם pro-drug הפועל עם שלב אחד פחות, והוא בלתי הפיך ה-Ticagrelor , Elinogrel ו-Cangrelor הם תרופות ישירות והפיכות.
לגבי הפרסוגרל, בגלל קיצור שלבי הפעולה בהשוואה לקלופידוגרל הטיפול אפקטיבי יותר עם שונות קטנה יותר ופחות אינטרקציות. בהשוואה בין פרסוגרל לטיפול במינון גבוה של קלופידוגרל מבחינה פרמקודינמית הראה ד"ר גרבל שתפקוד הטסיות היה עדיף בפרסוגרל בהשוואה למינוני העמסה ותחזוקה כפולים של קלופידוגרל.
גרבל סקר את עיקרי המימצאים של מחקר ה-TRITON TIMI 38 אשר השווה בין פרסוגרל לקלופידוגרל בחולים לאחר PCI ולאורך תקופה של חציון של כ-12 חודשים. גרבל ציין שמכיוון שקבוצת הקלופידוגרל במחקר זה קיבלה מנת העמסה של 300 מ"ג ומינון תחזוקה של 75 מ"ג קשה לדעת אילו תוצאות היו מתקבלות במינונים גבוהים יותר של קלופידוגרל.
מכל מקום המחקר הראה כידוע שפרסוגרל הפחית באופו משמעותי את האירועים האיסכמיים, במחיר של עלייה בדימומים. גרבל הסביר שהבחירה במינון של 5 מ"ג פרסוגרל נעשתה על בסיס מחקר פרמקודינמי מתוך קבוצת ה-TRITON TIMI 38 , ושנמצא שהטיפול סייע לכ-80% מהמטופלים בהשוואה לקלופידוגרל, כאשר לקבוצה מסויימת המהווה כ-20% (מעל גיל 75 , הסטוריה של שבץ, משקל גוף נמוך) נמצא שהטיפול הרע את התוצאות. הודגש שבמונחי מס' חולים הנדרש לטיפול להשגת מניעה של אירוע איסכמי אחד מדובר על NNT של 46 בעוד שמס' החולים הנדרש לטיפול כדי לגרום להוספה של אירוע דמם הוא 167 .
הוצגה גם האנליזה שהראתה שלתפקוד הרצפטור CYPC219 אין השפעה על אפקטיביות הטיפול בפרסוגרל בעוד שבמטופלי הקלופידוגרל אלה שסבלו מפגיעה ברצפטור זה גם חוו יותר אירועים איסכמיים.
לאחר מכן סקר ד"ר גרבל את מנגון הפעולה של טיקגרלור וקנגרלור. הוצג גם כי מחקרי בעלי חיים הראו חלון תראופוטי רחב יותר בטיקרגלור בהשוואה לקלופידוגרל מה שיכול להסביר את פרופיל הדימומים הנמוך יותר שיש בטיקגרלור .
מכאן עבר גרבל לסקירת מחקר ה-PLATO . הודגש ההבדל בין מחקר זה ל-TRITON כיוון שבמחקר זה מטופלי קבוצת הקלופידוגרל קיבלו מנת העמסה גבוהה יותר, וכן שותפו במחקר גם חולים שהיו כבר תחת טיפול קודם של קלופידוגרל.
מבחינת גרף התוצאות הקליניות מתקבלת תמונה דומה מאוד לזו שהתקבלה ב-TRITON , עם NNT של 54 . מבחינת דימומים לא נצפה הבדל בין טיקגרלור לקלופידוגרל. תופעת הלוואי שנמצאה בשכיחות גבוהה יותר תחת טיפול בטיקגרלור הייתה קוצר נשימה (כ-13% לעומת 8% בקבוצת הקלופידוגרל) אך זאת כמעט ולא השפיע על אי המשך הטיפול.
גם במחקר זה נעשה תת מחקר שהשווה בין טיקגרלור למינונים מוגברים של קלופידוגרל ואשר מצא שהיתרון של טיקגרלור היה דומה גם מול מינון מוגבר של קלופידוגרל.
הצגה מעניינת שבה הועלו לאותו גרף תוצאות מחקר ה-TRITON וה-PLATO הדגישו כמה עובדות :
- ניתן לראות שהיפרדות העקומות מהירה יותר במחקר ה-PLATO
- עקומת הקלופידוגרל "טובה" יותר ב-PLATO מאשר ב-TRITON
- בטווח הארוך יותר עקומת הפרסוגרל והטיקגרלור "מתאחדות"
בהמשך נסקרו מנגונים שונים של הטיקגרלור, הודגמה הפרמקודינמיקה המהירה יותר של טיקגרלור בהשוואה לקלופידוגרל במינון גבוה כבר לאחר שעתיים ולאורך משכי זמן ארוכים יותר.
מחקר פרמקודינמי נוסף של גרבל אותו הציג אשר השווה בין טיקגרלור למטופלים עם תנגודת לקלופידוגרל הראה שתפקוד הטסיות תחת טיקגרלור היה טוב ומהיר יותר בהשוואה לקלופידוגרל. כלומר, תרופה זו מתגברת על בעיית חוסר התגובה לקלופידוגרל.
העדיפות של טיקגרלור על קלופידוגרל מוצגת בסיום ההרצאה גם באמצעות גרף המציג את טווח תפקוד הטסיות תחת שתי התרופות. מהגרף ניתן לראות שהתפלגות רמות איגור הטסיות במטופלי טיקגרלור היא מתחת ל"קו האדום" בעוד שבקרב מטופלי קלופידוגרל שיעור המטופלים שרמת איגור הטסיות אצלם היא מעל אותו קו מגיעה ל-50% שעתיים לאחר מנת ההעמסה, ולכ-21% בטיפול תחזוקתי.
בסיכום ההרצאה מדגיש ד"ר גרבל שבתשובה לשאלה שהייתה כותרת ההרצאה ("באיזו מידה התרופות החדשות יעילות יותר ממינון גבוה של קלופידוגרל ?") את התשובות הבאות:
- הן מהירות יותר
- ללא אינטרקציות ותלות בגנטיקה
- לכן לדעתו התרופות החדשות "מנצחות"
- בהשוואה למנת העמסה של 600 מ"ג קלופידוגרל נבחן עד כה הטיקגרלור בלבד ועליונותו מבחינת הפחתת אירועים איסכמיים הייהה ללא תלות במינון הקלופידוגרל.
- כמו כן טיקגרלור נמצאה קשורה לשיעור נמוך יותר של דימומים הקשורים ל-CABG (ניתוח מעקפים) כנראה על רקע מנגנון פעולה שונה
- עם זאת לא ידוע עדיין ההבדל בין התרופות החדשות למינוני מגה של קלופידוגרל
- טיקגרלור מציג פרופיל ייחודי מבחינת פעילות איגור הטסיות והפחתה בשיעורי תמותה
להרצאה המלאה , והמומלצת מאוד לצפייה - נא להקליק כאן
