הודעת פרוטולה BMS ופייזר
Andexanet Alfa הפך במהירות את ההשפעה נוגדת הקרישה של אליקוויס (Factor Xa Inhibitor) בקרב כל משתתפי המחקר.1,2
מטרות מחקר הפאזה השלישית: רישום והערכת היעילות והבטיחות של האנטידוט Andexanet Alfa לאליקוויס. Andexanet Alfa הוגדר על ידי ה- FDA כטיפול פורץ דרך, שניתן במנה מרוכזת במתן תוך ורידי (IV), ולאחר מכן בעירוי למשך שעתיים כדי לשמר את ההיפוך של פעילות נוגדת הקרישה של אליקוויס במתנדבים בריאים בגילאי 50-75 שנים. 1,2
Alfa Andexanet הינו אנטידוט חדשני שיצר השפעה מהירה וכמעט מוחלטת (כ- 94%, p value <0.0001) על ההשפעה נוגדת הקרישה של אליקוויס1
פרוטולה מתכננת להגיש ל- FDA את הנתונים ממחקרי ANNEXA (להפיכת פעילות של פקטור 10a) וכן את התוצאות הראשוניות ממחקר הפאזה ה-4 כחלק מבקשת הרישוי הביולוגי (BLA) תחת המסלול המהיר לאישור של ה FDA עד סוף שנת 2015. 2
אודות Andexanet Alfa 1
Andexanet Alfa מוגדר על ידי ה FAD כטיפול פורץ דרך והינו הרקומביננט הראשון בקבוצה המתאים להתקשר עם מולקולת פקטור 10a.
הוא פותח במטרה להוות אנטידוט למטופלים הנוטלים מעכב פקטור 10a וסובלים מדימום מג'ורי או שזקוקים לניתוח דחוף. Andexanet Alfa פועל כמלכודת לפקטור 10a באופן ממוקד שמבודד בספציפיות גבוה את מעכבי פקטור 10a הישירים והבלתי ישירים שבדם. ברגע שנקשרו מעכבי הפקטור 10a לא יכולים להיקשר ולעכב את פקטורי 10a הטבעיים, וכך מתאפשר שיחזור תהליכי קרישה רגילים. Andexanet Alfa הינו בעל פוטנציאל לענות על מספר תרחישים רפואיים בזכות האפשרות להיפוך גמיש ומבוקר, שיכול להיות קצר פעולה במתן מנה מרוכזת דרך הוריד או בעל פעולה ממושכת בתוספת עירויי מתמשך.
אודות תכנית פיתוח מחקרית1
פרוטולה מעריכה את פעילות Andexanet Alfa במחקרי פאזה שלישית רנדומאליים, מבוקרי פלצבו ע"י שאלות מחקר פארמקודינמיות המוסכמות ע"י FDA, כמו פעילות anti-Factor Xa להדגמת יעילות.
מחקרים אלו תוכננו לתמוך בתהליך האישור המואץ.
אודות אליקוויס1,3
אליקוויס (אפיקסבן) הינו מעכב פקטור 10a סלקטיבי, הניתן דרך הפה. על ידי עיכוב פקטור 10a אליקוויס מפחית יצירת הטרומבין ויצירת קרישי דם. אליקוויס מאושר למספר רב של אינדיקציות ברחבי העולם ובישראל על בסיס תוצאות היעילות והבטיחות הכוללות תוצאות מ 7 מחקרים קליניים בפאזה שלישית. אליקוויס מתווה לשימוש בישראל במטופלים בגיל 18 ומעלה להפחתת הסיכון לשבץ מוחי ותסחיף סיסטמי במטופלים עם פרפור פרוזדורים לא ממקור מסתמי (NVAF) ולפחות גורם סיכון אחד; למניעת פקקת ורידים תסחיפית (DVT/PE) לאחר ניתוח אלקטיבי להחלפת מפרק הברך או הירך; לטיפול ב DVT או PE ולמניעת הישנותם.
החלק הראשון של מחקר הפאזה השלישית השיג מובהקות ((p value <0.0001 בשאלות המחקר הראשוניות המחקר כלל 33 משתתפים, 24 מתוכם הוקצו באופן רנדומלי לטיפול עם andexanet alfa, ו-9 הוקצו לקבוצת הביקורת לטיפול עם פלצבו.
באמצעות מדידה של פעילות anti-Factor Xa נמצא ש 2-5 דקות לאחר הטיפול במנה מרוכזת של andexanet alfa, ההשפעה האנטיקואגולנטית נוטרלה בכ- 94% (p value <0.0001) בהשוואה לטיפול בפלצבו.1
בכל משתתף שטופל ב andexanet alfa היה היפוך של 90-96% בפעילות נוגדת הקרישה של אליקווס.
ההשפעה על פעילות anti-Factor Xa הייתה קשורה בהפחתה מובהקת של רמות אליקוויס (שאינו קשור לחלבונים) בפלסמה, ובעקביות למנגנון הפעולה של andexanet alfa.
בנוסף, andexanet alfa השיב את רמות ייצור הטרומבין לנורמה (רמות הבסיס טרם הטיפול באליקוויס).
במחקר זה, לא היו דיווחים על תופעות לוואי חמורות, אירועים תרומבוטיים, או נוגדנים לFactor Xa/X , בעקבות מתן andexanet alfa. דווחו תגובות עירוי קלות ב-3 מטופלים.1
החלק השני של מחקר הפאזה השלישית השיג מובהקות סטטיסטית גבוהה בכל שאלות המחקר הראשוניות Andexanet Alfa יצר הפיכה מהירה להשפעה נוגדת הקרישה של אליקוויס שנמדדה באמצעות פעילות anti-Factor Xaוהשיגה היפוך של 93.5% ((p value <0.0001, כמו כן לאחר השלמת מתן Andexanet Alfa בעירוי למשך שעתיים נותרה השפעת האנטידוט על היפוך אליקוויס ב- 92.7% ((p value <0.0001. 2
Andexanet Alfa הפחית באופן משמעותי את רמות התרופה אליקוויס (החופשי שאינו קשור) בפלזמה ובכך שבה יצירת הטרומבין למצב נורמלי.
Andexanet Alfa נסבל היטב ללא דיווח על: תופעות לוואי חמורות, אירועים טרומבוטיים או נוגדנים ל Factor Xa/X. דווחו סה"כ 6 תגובות עירוי קלות: 4 בזרוע Andexanet Alfa ו 2 בזרוע הפלצבו. לא היו מטופלים שעזבו את המחקר עקב תופעת לוואי. הנתונים המלאים הוצגו במהלך הכנס הבינלאומי ISTH שנערך בסוף יוני בטורונטו.2
"תוצאות מחקר הפאזה השלישית מוכיחות ש Andexanet Alfa יכול להפוך במהירות פעילות נוגדת קרישה למשך זמן קצר או ממושך ושפעילות נוגדת הקרישה יכולה להתחדש לאחר הפסקת מתן העירוי" אומר ד"ר קורנוט , סגן נשיא פרוטולה , העומד בראש המחלקה למחקר ופיתוח בחברה. "זהו ממצא חשוב מאוד בהתחשב בצרכים הקליניים השונים להשפעה קצרה או ממושכת יותר של ההיפוך" 2
"ההפיכה המובהקת של ההשפעה נוגדת הקרישה של אליקוויס הודגמה בכל המשתתפים שטופלו ב andexanet alfa. ההחלטה של ה FDA על הגדרת הטיפול כפורץ דרך וקבלתו לאישור מואץ, מחזקת את המחויבות שלנו לזרז עד כמה שניתן את הזמינות של האנטידוט בשוק". ,andexanet alfa ההופך במהירות את פעילות פקטור 10a, במנגנון פעולה ספציפי וברור, הוא ייחודי. אנחנו מאמינים ש andexanet alfa יכול להיות האנטידוט האוניברסלי הראשון שיהיה זמין למעכבי פקטור 10a עבור מטופלים עם דימום מג'ורי או לאלו שזקוקים לניתוח חירום.1
# # #
References:
1Protola, BMS and Pfizer Press release ANNEXA-A phase 3 part 1 study, Nov 2014
2Protola, BMS and Pfizer Press release ANNEXA-A phase 3 part 2 study, June 2015
3Eliquis prescribing information as approved by the Israeli MOH, Nov 2014.
WARNING: DISCONTINUING ELIQUIS IN PATIENTS WITHOUT ADEQUATE CONTINUOUS ANTICOAGULATION INCREASES RISK OF STROKE. Discontinuing ELIQUIS places patients at an increased risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed following discontinuation of ELIQUIS in clinical trials in patients with nonvalvular atrial fibrillation. If anticoagulation with ELIQUIS must be discontinued for a reason other than pathological bleeding, coverage with another anticoagulant should be strongly considered.
Indication: Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery.
Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF), with one or more risk factors, such as prior stroke or transient ischemic attack (TIA); age ≥75 years; hypertension; diabetes mellitus; symptomatic heart failure (NYHA class ≥ II).
Treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), and prevention of recurrent DVT and PE in adults
Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. Active clinically significant bleeding. Hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk. Lesion or condition if considered a significant risk factor for major bleeding. This may include current or recent gastrointestinal ulceration, presence of malignant neoplasms at high risk of bleeding, recent brain or spinal injury, recent brain, spinal or ophthalmic surgery, recent intracranial haemorrhage, known or suspected oesophageal varices, arteriovenous malformations, vascular aneurysms or major intraspinal or intracerebral vascular abnormalities.Concomitant treatment with any other anticoagulant agent e.g. unfractionated heparin (UHF), low molecular weight heparins (enoxaparin, dalteparin, etc.), heparin derivatives (fondaparinux, etc.), oral anticoagulants (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, etc.) except under specific circumstances of switching anticoagulant therapy (see section 4.2) or when UHF is given at doses necessary to maintain an open central venous or arterial catheter.
Special warnings and precautions for use: patients taking ELIQUIS are to be carefully observed for signs of bleeding. It is recommended to be used with caution in conditions with increased risk of haemorrhage. ELIQUIS administration should be discontinued if severe haemorrhage occurs. ELIQUIS is not recommended in patients with creatinine clearance < 15 ml/min, or in patients undergoing dialysis. For the prevention of VTE in elective hip or knee replacement surgery (VTEp), the treatment of DVT, treatment of PE and prevention of recurrent DVT and PE (VTEt), apixaban is to be used with caution in patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15-29 mL/min). For the prevention of stroke and systemic embolism in patients with NVAF, patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15-29 mL/min), and patients with serum creatinine ≥ 1.5 mg/dL (133 micromole/L) associated with age ≥ 80 years or body weight ≤ 60 kg should receive the lower dose of apixaban 2.5 mg twice daily. Eliquis is not recommended as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary embolism who are haemodynamically unstable or may receive thrombolysis or pulmonary embolectomy. Increasing age may increase haemorrhagic risk. Low body weight (< 60 kg) may increase haemorrhagic risk.
ELIQUIS should be discontinued at least 48 hours prior to elective surgery or invasive procedure with a moderate or high risk of bleeding or 24 hours prior surgery or invasive procedure with a low risk of bleeding. Safety and efficacy of Eliquis have not been studied in patients with prosthetic heart valves, with or without atrial fibrillation. Therefore, the use of Eliquis is not recommended in this setting. The combination of ELIQUIS with acetylsalicylic acid in elderly patients should be used cautiously because of a potentially higher bleeding risk. ELIQUIS should be used with caution in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child Pugh A or B). The use of ELIQUIS is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp In patients receiving concomitant systemic treatment with strong inducers of both CYP3A4 and P-gp the following recommendations apply: for the prevention of VTE in elective hip or knee replacement surgery, for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with NVAF and for the prevention of recurrent DVT and PE, apixaban should be used with caution; For the treatment of DVT and treatment of PE, apixaban should not be used since efficacy may be compromised. .Care is to be taken if patients are treated concomitantly with NSAIDs. Other platelet aggregation inhibitors or other antithrombotic agents are not recommended concomitantly with ELIQUIS. There is no clinical experience with the use of apixaban with indwelling intrathecal or epidural catheters Indwelling epidural or intrathecal catheters must be removed at least 5 hours prior to the first dose of ELIQUIS. Clotting tests (e.g., PT, INR, and aPTT) are affected as expected by the mechanism of action of apixaban. Changes observed in these clotting tests at the expected therapeutic dose are small and subject to high degree of variability. ELIQUIS contains lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Common Adverse Reactions (≥ 1/100 to < 1/10): Anaemia, Eye haemorrhage, Haemorrhage,Haematoma Epistaxis, Gastrointestinal haemorrhage, Rectal haemorrhage, gingival bleeding, Haematuria, Nausea, and Contusion.
For further information please refer to the prescribing information as approved by the Israeli MOH, Nov 2014.
WISELQ0115234