סיכום המחקר באדיבות סטארגומים www.stargumim.co.il .
מחקר שבחן גישה חדשה לטיפול גנטי למחלת פרקינסון הציג תוצאות מבטיחות במחקר בפאזה 1/2, ללא אירועים בטיחותיים מרכזיים , תוך השגת שיפור מסויים בתסמיני התנועה בכל 15 המטופלים שקיבלו טיפול.
הטיפול, הידוע כ- ProSavin , הוא פיתוח של חברת Oxford BioMedica (אוקספורד, אנגליה) וכולל 3 אנזימים הכרחיים לביוסינתיזה של דופמין בווקטור lentivirus הניתן ישירות באמצעות זריקה אל תוך הסטריאטום, החלק במוח בו נוירונים הקשורים בדופמין התנוונו במחלת פרקינסון.
המחקר, שפורסם באופן מקוון ב- The Lancet ב-10 בינואר, בוצע על ידי קבוצה בהנהלת ד"ר סטפן פלפי, Groupe Henri-Mondor Albert-Chenevier, Créteil , צרפת.
המחברים מסבירים ברקע כי הטיפול המסורתי במחלת פרקינסון באמצעות L -דופה אינו אידיאלי כיוון שלאורך הזמן התגובה הטיפולית פוחתת, כנראה כתוצאה מהפחתה של האנזים אשר ממיר את הL -דופה לדופמין. כמו כן, אי היציבות בריכוזי דופמין הנגרמת בשל המינון הפומי הלא יציב יכולה להוביל לתופעות לוואי הקשורות בדופמין, כגון דיסקינזיה, הקאות והזיות.
לכן, הם מציינים כי בתיאוריה, על ידי אספקת שחרור דופמין קבוע, הטיפול הגנטי המוצע עשוי להתגבר על נושאים אלה, ועל ידי כיוון ישיר לסטריאטום, הדבר עשוי לצמצם למינימום תופעות לוואי הנגרמות בשל עודף דופמין באזורים אחרים של המוח והגוף.
הם מוסיפים גם כי הנוירונים אשר מייצרים דופמין בדרך כלל נהרסו על ידי מחלת הפרקינסון, אולם על ידי הזרקת הטיפול הגנטי החדש ישירות לתוך הסטריאטום, הגנים המקודדים עבור 3 האנזימים הנדרים לסינתזה של דופמין - tyrosine hydroxylase , cyclohydrolase 1 ו- amino acid decarboxylase (AADC ) – נלקחים על ידי נוירונים אחרים, אשר אז מקבלים את היכולת לייצר דופמין.
לדעתם, ביוסינתיזה חדשה זו יכולה בתיאוריה להימשך לעולם שכן הגנים מוכנסים אל תוך הגנום של הנוירונים. במחקר זה , עקבו החוקרים אחר מטופלים במשך שנה עד 4 שנים והיו סימנים שדופמין שוחרר במשך כל תקופה זו.
במאמר מערכת מציין , ד"ר א. ג'ון סטוסל, מאוניברסיטת קולומביה הבריטית, ונקובר, קנדה, אומר שהמחקר יכול לשמש כהוכחת העיקרון למחקרים עתידיים המתמקדים בהערכות נמרצות יותר של יעילות. אולם הוא מציין שהאתגר האמיתי של מחלת פרקינסון הוא ניהול הבעיות הלא-מוטוריות, אשר לרובן בסיס שאינו קשור בדופמין, אשר לא יקבלו מענה בטיפול זה.
לצורך המחקר, 15 מטופלים קיבלו טיפול גנטי ProSavin (3 במינון נמוך, 6 במינון בינוני, ו-6 במינון גבוה) תחת הרדמה כללית.
במהלך 12 חודשי המעקב הראשונים, 54 אירועים חריגים הקשורים בתרופה דווחו (51 קלים ו-3 בינוניים). שכיחים ביותר היו דיסקנזיות בעודם מקבלים את התרופה (20 אירועים ב-11 מטופלים) ותופעת עם-ללא (12 אירועים ב-9 מטופלים). לא דווחו אירועים חריגים חמורים הקשורים בתרופה או בהליך הכירורגי.
במונחי יעילות, התפקוד המוטורי השתפר באופן משמעותי עד ל-12 חודשים אצל כל המטופלים. נתוני מעקב ארוך טווח הראו סבילות ארוכת טווח ועדות להטבה קלינית במשך עד 4 שנים לאחר הטיפול.
הכותבים ציינו, כי למרות שממצאי היעילות נראים מבטיחים, גודל ההשפעות הן בטווח הפלצבו שדווח בניסויים קליניים אחרים במחלת פרקינסון שעשו שימוש בטכניקות כירורגיות, ויש לפרשן בזהירות.
תגובה הקשורה בתרופה: החוקרים מוסיפים כי למרות שהשפעות המינון קשות להערכה באוכלוסיות מדגם קטנות, קיימות אינדיקציות לכך שהמינון הגבוה ביותר שהוערך במחקר זה מספק את הרמה הגבוהה ביותר של פעילות הקשורה בדופמין. באופן ספציפי, בקרב המטופלים בזרוע המינון הגבוה ביותר היה צורך מתמשך בהפחתת התרופה הקשורה בדופמין, השיפור הממוצע הגבוה ביותר על פי דירוג UPDRS (United Parkinson's Disease Rating Scale Part III ) (ללא התרופה) בדרוג התנועה בהשוואה לקו ההתחלה, ושינוי משמעותי בפוטנציאל קישור raclopride , אשר פורש על ידי החוקרים כעלייה בזמינות דופמין אנדוגני.
עם זאת, החוקרים מציינים כי נתוני ההדמיה קשים לפיענוח, ויש להתייחס לתוצאות היעילות כאלה ראשוניות, במיוחד מכיוון שהיה זה מחקר פתוח.
עם זאת, החוקרים מדווחים כי נצפו כמה סימנים של יעילות קלינית. הדבר אופיין על ידי השפעות מוטוריות טובות יותר – כולל נוקשות, תנועה ומהירות התנועה, וניידות. בנוסף, הם מציינים כי הרעד השתפר, כאשר התסמינים האלה השתפרו כולם באופן כללי יותר ככל שעלה מינון הגנים שניתנו.
כמו כן מציינים המחברים ששדיסקינזיה, תופעת לוואי של טיפול בדופמין, התגברה גם היא עם המינונים העולים של הטיפול הגנטי. ההסבר לכך הוא כי המטופלים מקבלים עדיין את טיפול אגוניסט הדופמין הרגיל שלהם במהלך המחקר, וכך יהיה זה הגיוני לראות עלייה בדיסקינזיה עם הטיפול הגנטי, אשר יכולה להיות סימן למינון יתר של דופמין. במקרים אלה, הם מסבירים, טיפול אגוניסט הדופמין הופחת, ולמעשה , בתיאוריה, להערכתךם, אם הטיפול הגנטי עובד, המטופלים לא יצטרכו בכלל את הטיפול בL -דופה.
במאמר המערכת נכתב כי העובדה שקיימת עדות כלשהי להשפעה הקשורה במינון על התסמינים ועל הדיסקינזיה היא סימן מבטיח מאוד לכך שהטיפול עובד. בנוסף, סריקות PET [positron emission tomography ] של raclopride מציעות ייצור דופמין מוגבר, והעובדה שניתן היה לראות זאת רק בקבוצת המינון הגבוה מציעה גם היא השפעה חיובית של הטיפול.
החוקרים מסבירים עוד שהמחקר החל עם מינונים נמוכים בשל סיבות בטיחות ואז עלה בהדרגה למינונים גבוהים יותר. הם מציינים שהם עדיין לא יודעים מהו המינון הטוב ביותר לשימוש, אולם לאחר תוצאות אלה, הם מתכננים את המחקר הבא שוב מינונים גבוהים יותר. החוקרים שינו גם את הווקטור למחקרים עתידיים כדי לאפשר הפרשה גדולה יותר של דופמין בנפח זריקה קטן יותר וזמן ניתוח מופחת.
שלושה מטופלים נמצאים כעת במעקב במשך 4 שנים, כולם קיבלו את המינון הנמוך ביותר, שכן הוא ניתן ראשון. המטופלים שקיבלו את המינון הגבוה ביותר נמצאים תחת מעקב במשך שנה אחת בלבד עד כה. החוקרים מציינים כי למרות שיש שיפור כלשהו בתסמינים איתם ניתן להתחיל בקבוצת המינון הנמוך, בתוך 4 שנים הם נמצאים בערך באותה רמת תסמינים בה היו בקו ההתחלה. ניתן להסביר זאת על ידי אובדן מסוים של השפעה לאורך הזמן והתקדמות המחלה. להערכתם, עדיין מוקדם מדי לומר מה יקרה בטווח הארוך עם המינונים הגבוהים יותר.
החוקרים מזכירים כי כמה גישות שונות של טיפול גנטי במחלת פרקינסון נוסו קודם לכן, אולם למיטב ידיעתם אף לא אחת מהן התקדמה למעקב בפאזה 2. אמנם גם הן לא הגיעו לשם עדיין, אך הם מקווים שהגישה שלהם תהיה יעילה בגלל התגובה למינון שנראתה במחקר זה.
גישות אחרות השתמשו בווקטורים של adenovirus , אולם ה- lentivirus המשמש במחקר זה מייצג שיפור כיוון שהוא יכול לשאת עומס גנטי גדול יותר, מה שמאפשר מתן של 3 גנים באותה העת, מסבירים החוקרים. הם מדגישים כי זהו הדיווח הראשון של ניסוי קליני המשתמש במתן ווקטורים lentiviral לגוף החי בבני אדם בכל אינדיקציה של מחלה.
המחקר מומן על ידי Oxford BioMedica
Lancet. Published online January 10, 2014.